Chirurgia, a następnie chemioterapia w leczeniu młodych pacjentów z mięsakiem tkanek miękkich

CELE:

• Ocenić, czy można utrzymać dobre wskaźniki przeżycia u pacjentów z mięsakami tkanek miękkich (MTM) w stadium I (patologiczny T1) leczonych ograniczoną chemioterapią po całkowitej resekcji chirurgicznej oraz czy przeżycie wolne od choroby można poprawić poprzez poprawę precyzji oceny stopnia zaawansowania przed leczeniem i ocena kompletności resekcji.
• Porównanie przeżycia pacjentów z MTM wysokiego ryzyka bez przerzutów leczonych naprzemiennymi schematami leczenia karboplatyną, epirubicyną i winkrystyną (CEV) oraz ifosfamidem, winkrystyną i etopozydem (IVE) w porównaniu z kontynuacją leczenia ifosfamidem, winkrystyną i daktynomycyną (IVA) po leczeniu początkowym z IVA.
• Oceń, czy poprawa wyników obserwowana u pacjentów z MTM w stadium III (zajętym węzłem chłonnym) we wcześniejszym protokole (SIOP-MMT-89) może zostać utrzymana dzięki 3 kursom naprzemiennej CEV/IVE bez zmiany terapii miejscowej.
• Porównaj wyniki pacjentów z MTM bez przerzutów z pacjentami z MTM w stadium IV, którzy są zarejestrowani w tym protokole, ale skierowani na leczenie w ramach europejskiego badania międzygrupowego IV stopnia.
• Oceń przeżycie i ryzyko późnych następstw u pacjentów ze złośliwymi nowotworami mezenchymalnymi innymi niż mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy leczonych zgodnie z tym protokołem.
• Ocenić rolę chemioterapii neoadjuwantowej, nowe czynniki prognostyczne (np. ploidalność, ocena histologiczna) oraz zalecenia dotyczące postępowania w przypadku włókniakomięsaka u niemowląt i włókniakowatości.
• Ocenić nefrotoksyczność ifosfamidu na podstawie podanej dawki całkowitej oraz toksyczność długoterminową na podstawie potencjalnej wartości predykcyjnej wczesnych dowodów nefrotoksyczności.

ZARYS: Jest to randomizowane badanie dla pacjentów z mięsakiem wysokiego ryzyka bez przerzutów, z wyjątkiem pacjentów z następującą charakterystyką: wiek poniżej 6 miesięcy, niepęcherzykowy guz oczodołu w stadium I/II, choroba w stadium III lub wiek poniżej 3 lat z chorobą parameningalną. Pacjentów stratyfikuje się według typu choroby (mięsak prążkowanokomórkowy (RMS) vs choroba nie-RMS), miejsca choroby okołooponowej i uczestniczącego ośrodka. Pacjenci z RMS są dalej randomizowani na podstawie histologii pęcherzyków płucnych. Randomizacja następuje po pierwszym kursie chemioterapii.

Wszyscy pacjenci, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby, są rejestrowani do tego badania, a wyniki są monitorowane, chociaż pacjenci z przerzutowymi RMS lub nie-RMS złośliwymi nowotworami mezenchymalnymi są kierowani do leczenia w badaniu SIOP-MMT-98. Pacjenci, u których zdiagnozowano więcej niż 8 tygodni przed włączeniem lub którzy nie są dostępni do obserwacji, nie są leczeni w ramach badania. Dawki są modyfikowane dla pacjentów w wieku poniżej 1 roku lub o masie ciała poniżej 10 kg. Wszystkim pozostałym pacjentom przypisuje się terapię w oparciu o grupę ryzyka.

Po operacji pacjenci po całkowitej resekcji i potwierdzonym lub możliwym histologii chemiowrażliwej przechodzą do chemioterapii według schematu niskiego ryzyka. Pacjenci z wątpliwą kompletnością resekcji przystępują do chemioterapii w przypadku guzów o standardowym lub wysokim ryzyku, odpowiednio. Niezależnie od wyników resekcji, pacjenci, którzy przeszli operację moszny z powodu guzów okołojądrowych, przystępują do chemioterapii z powodu guzów o standardowym ryzyku. Pęcherzykowy RMS jest uważany za wysokiego ryzyka.

GUZY NISKIEGO RYZYKA (T1 N0 M0): Strategia 951

• Guzy muszą nadawać się do resekcji bez rozległych, okaleczających operacji, a marginesy resekcji muszą być mikroskopowo ujemne we wszystkich miejscach. Pacjenci z dodatnimi marginesami mogą zostać poddani ponownemu wycięciu.
• Winkrystyna jest podawana co tydzień przez 4 tygodnie, a daktynomycynę podaje się tego samego dnia co pierwszą i czwartą dawkę winkrystyny. Kurs powtarza się raz po 3-tygodniowym odpoczynku.

GUZY O STANDARDOWYM RYZYKU (T1-2 N0 M0): Strategia 952

• Po resekcji jak powyżej pacjenci z niecałkowicie wyciętymi guzami T1, całkowicie wyciętymi guzami T1, które wyszły poza tkankę lub narząd pochodzenia lub całkowicie lub niecałkowicie wyciętymi guzami T2 w korzystnych miejscach (pochwa, macica lub okolica okołojądrowa) otrzymują chemioterapię według tego schematu .
• Ifosfamid, winkrystyna i daktynomycyna (IVA) rozpoczyna się w ciągu 8 tygodni od operacji i podaje się co 3 tygodnie przez 3 kursy; tylko podczas tego kursu winkrystyna jest podawana co tydzień przez 6 tygodni. Odpowiedź ocenia się w 8. tygodniu.
• Pacjenci z co najmniej 50% odpowiedzią w 8. tygodniu otrzymują jeszcze 3 kursy IVA i są ponownie oceniani w 17. tygodniu; osoby z pełną odpowiedzią (CR) przerywają leczenie, podczas gdy osoby z CR mniejszą niż CR rozpoczynają terapię miejscową (opisaną poniżej) w 18. tygodniu jednocześnie z 3 kolejnymi kursami IVA (chyba że nie zaobserwowano dalszej odpowiedzi po 8. tygodniu).
• Pacjenci z mniej niż 50% odpowiedzią w 8. tygodniu otrzymują karboplatynę, epirubicynę i winkrystynę (CEV) w 9., 15. i 21. tygodniu oraz ifosfamid, winkrystynę i etopozyd (IVE) w 12., 18. i 24. tygodniu. Pacjenci z CR niższą niż w 17. tygodniu otrzymują równoczesną terapię miejscową rozpoczynającą się w 18. tygodniu.

GUZY WYSOKIEGO RYZYKA: Strategia 953

• Pacjenci z guzami wysokiego ryzyka po operacji są losowo przydzielani do IVA, jak w strategii 952 (Ramię I) lub do 3-tygodniowej IVA (1 kurs), jak w Strategii 952, a następnie CEV i IVE, jak w Strategii 952 (Ramię II). Odpowiedź ocenia się w 8. tygodniu. Pacjenci z chorobą okołooponową w wieku co najmniej 3 lat przystępują do radioterapii w 9. tygodniu, niezależnie od odpowiedzi.
• Pacjenci w ramieniu I z co najmniej 50% odpowiedzią w 8. tygodniu otrzymują jeszcze 3 kursy IVA i są ponownie oceniani w 17. tygodniu; ci, którzy nadal reagują między 8 a 17 tygodniem, otrzymują 3 dodatkowe kursy IVA. Pacjenci bez dalszej odpowiedzi otrzymują 4 naprzemienne kursy CEV i IVE. Wszyscy pacjenci z CR poniżej 17 tygodnia rozpoczynają terapię miejscową w 18 tygodniu równocześnie z dodatkową chemioterapią. Pacjenci w ramieniu I z odpowiedzią poniżej 50% w 8. tygodniu otrzymują naprzemiennie CEV i IVE, jak w Strategii 952. Pacjenci z CR poniżej 17 tygodnia rozpoczynają równoczesną terapię miejscową w 18 tygodniu.
• Pacjenci w ramieniu II, u których uzyskano co najmniej 50% odpowiedzi w 8. tygodniu, kontynuują leczenie 2 cyklami sekwencyjnych IVA, CEV i IVE. Terapia miejscowa jest podawana jednocześnie, począwszy od 18 tygodnia, pacjentom, którzy nie osiągnęli CR do 17 tygodnia. Pacjenci w ramieniu II, u których odpowiedź na leczenie była mniejsza niż 50% w 8. tygodniu, przystępują natychmiast do leczenia miejscowego z dodatkową chemioterapią według uznania badacza. Pacjenci z CR niższą niż po terapii miejscowej są rozważani do leczenia według protokołu fazy II.

TERAPIA LOKALNA

• Terapia miejscowa polega na zachowawczej resekcji choroby resztkowej (chyba że bardziej wyniszczająca operacja jest odpowiednia). Pacjenci z chorobą resztkową po operacji poddawani są radioterapii wiązką zewnętrzną 5 dni w tygodniu przez 6-7 tygodni lub brachyterapii; hiperfrakcjonowanie jest wyraźnie wykluczone. W przypadku pacjentów poddawanych radioterapii dawka daktynomycyny w schemacie IVA jest pomijana w środkowym cyklu chemioterapii i ewentualnie w ostatnim cyklu chemioterapii podczas jednoczesnego podawania. U pacjentów otrzymujących na przemian CEV i IVE podczas jednoczesnej radioterapii przebiegi są odwrócone, z możliwością pominięcia epirubicyny w trzecim kursie.
• Radykalny zabieg chirurgiczny jest rozważany u każdego pacjenta, u którego w 27. tygodniu występuje choroba resztkowa.

LECZENIE NAWROTU

• Pacjenci leczeni Strategią 951 przystępują do terapii co najmniej 6 naprzemiennymi kursami IVE i CEV, przy czym terapia miejscowa rozpoczynana jest po drugim kursie. Inni pacjenci otrzymują co najmniej 6 naprzemiennych kursów CEV i winkrystyny, karboplatyny i etopozydu (zmodyfikowany Vincaepi), przy czym leczenie miejscowe rozpoczyna się po drugim kursie. Pacjenci, którzy otrzymali już którykolwiek ze schematów leczenia, mogą być ponownie leczeni karboplatyną i etopozydem oraz winkrystyną i cyklofosfamidem, jeśli nawrót wystąpi po upływie ponad 6 miesięcy od leczenia, podczas gdy pacjenci, u których nawrót choroby wystąpi w ciągu mniej niż 6 miesięcy, są brani pod uwagę w badaniach fazy II chemioterapii. Pacjenci z nawrotem przerzutów są oceniani pod kątem przeszczepu szpiku kostnego lub komórek macierzystych krwi obwodowej.

Pacjenci są obserwowani co 2 miesiące do 2 lat od rozpoznania, co 3 miesiące przez 1 rok, co 6 miesięcy przez 2 lata, a następnie co roku do 10 lat od rozpoznania.

PRZEWIDYWANA LICZBA: Łącznie 400 pacjentów z chorobą bez przerzutów wysokiego ryzyka zostanie zebranych do tego badania w ciągu około 4 lat.