Cirugía seguida de quimioterapia en el tratamiento de pacientes jóvenes con sarcoma de tejido blando

OBJETIVOS:

• Evaluar si se pueden mantener buenas tasas de supervivencia para los pacientes con sarcomas de tejidos blandos (STS) en estadio I (T1 patológico) tratados con quimioterapia limitada después de una resección quirúrgica completa, y si se puede mejorar la supervivencia libre de enfermedad mejorando la precisión de la estadificación previa al tratamiento y la evaluación de la integridad de la resección.
• Comparar la supervivencia de pacientes con STB no metastásico de alto riesgo tratados con regímenes alternos de carboplatino, epirubicina y vincristina (CEV) e ifosfamida, vincristina y etopósido (IVE) frente a la continuación de ifosfamida, vincristina y dactinomicina (IVA) después del tratamiento inicial con IVA.
• Evaluar si el mejor resultado observado para los pacientes con STS en estadio III (ganglio positivo) en un protocolo anterior (SIOP-MMT-89) se puede mantener con 3 cursos de CEV/IVE alternados sin alterar la terapia local.
• Compare el resultado de los pacientes con STS no metastásico con aquellos con STS en etapa IV que están registrados en este protocolo pero derivados a tratamiento en el Estudio Europeo Intergrupal de Etapa IV.
• Evaluar la supervivencia y el riesgo de secuelas tardías en pacientes con tumores mesenquimales malignos no rabdomiosarcoma tratados con este protocolo.
• Evaluar el papel de la quimioterapia neoadyuvante, los nuevos factores pronósticos (p. ej., ploidía, clasificación histológica) y las recomendaciones para el tratamiento del fibrosarcoma en lactantes y de las fibromatosis.
• Evaluar la nefrotoxicidad de ifosfamida en función de la dosis total administrada y la toxicidad a largo plazo en función del valor predictivo potencial de la evidencia temprana de nefrotoxicidad.

ESQUEMA: Este es un estudio aleatorizado para pacientes con sarcoma no metastásico de alto riesgo, excepto aquellos con las siguientes características: edad menor de 6 meses, tumor orbitario no alveolar en estadio I/II, enfermedad en estadio III o edad menor de 3 años. con enfermedad parameníngea. Los pacientes se estratifican según el tipo de enfermedad (rabdomiosarcoma (RMS) frente a enfermedad no RMS), sitio parameníngeo de la enfermedad y centro participante. Los pacientes con RMS se aleatorizan adicionalmente por histología alveolar. La aleatorización ocurre después del primer ciclo de quimioterapia.

Todos los pacientes, independientemente del estadio de la enfermedad, se registran en este estudio y se realiza un seguimiento del resultado, aunque los pacientes con RMS metastásico o tumores mesenquimales malignos no RMS se derivan para tratamiento en el estudio SIOP-MMT-98. Los pacientes diagnosticados más de 8 semanas antes del ingreso o que no están disponibles para el seguimiento no reciben tratamiento en el estudio. Las dosis se modifican para pacientes menores de 1 año o menores de 10 kg de peso corporal. A todos los demás pacientes se les asigna terapia según el grupo de riesgo.

Después de la cirugía, los pacientes con resección completa y con histologías quimiosensibles comprobadas o posibles continúan con quimioterapia en el régimen de bajo riesgo. Los pacientes con resección completa cuestionable proceden a quimioterapia para tumores de riesgo estándar o alto, según corresponda. Independientemente de los resultados de la resección, los pacientes que se sometieron a cirugía escrotal por tumores paratesticulares continúan con quimioterapia para tumores de riesgo estándar. El RMS alveolar se considera de alto riesgo.

TUMORES DE BAJO RIESGO (T1 N0 M0): Estrategia 951

• Los tumores deben ser resecables sin una cirugía extensa y mutiladora, y los márgenes de resección deben ser microscópicamente negativos en todos los sitios. Los pacientes con márgenes positivos pueden someterse a una nueva escisión.
• La vincristina se administra semanalmente durante 4 semanas y la dactinomicina se administra el mismo día que la primera y la cuarta dosis de vincristina. El curso se repite una vez después de un descanso de 3 semanas.

TUMORES DE RIESGO ESTÁNDAR (T1-2 N0 M0): Estrategia 952

• Después de la resección como se indicó anteriormente, las pacientes con tumores T1 resecados de forma incompleta, tumores T1 resecados por completo que se extendieron más allá del tejido u órgano de origen, o tumores T2 resecados de forma completa o incompleta en sitios favorables (vagina, útero o región paratesticular) reciben quimioterapia con este régimen. .
• La ifosfamida, la vincristina y la dactinomicina (IVA) se inician dentro de las 8 semanas posteriores a la cirugía y se administran cada 3 semanas durante 3 ciclos; solo durante este curso, la vincristina se administra semanalmente durante las 6 semanas. La respuesta se evalúa en la semana 8.
• Los pacientes con al menos una respuesta del 50 % en la semana 8 reciben 3 cursos más de IVA y se vuelven a evaluar en la semana 17; aquellos con una respuesta completa (CR) interrumpen el tratamiento, mientras que aquellos con menos de una RC comienzan la terapia local (descrita a continuación) en la semana 18 simultáneamente con 3 cursos más de IVA (a menos que no se observe una respuesta adicional después de la semana 8).
• Los pacientes con una respuesta inferior al 50 % en la semana 8 reciben carboplatino, epirubicina y vincristina (CEV) en las semanas 9, 15 y 21 e ifosfamida, vincristina y etopósido (IVE) en las semanas 12, 18 y 24. Los pacientes con menos de RC en la semana 17 reciben terapia local simultánea a partir de la semana 18.

TUMORES DE ALTO RIESGO: Estrategia 953

• Los pacientes con tumores de alto riesgo después de la cirugía se aleatorizan a IVA como en la estrategia 952 (Brazo I) o a 3 semanas de IVA (1 ciclo) como en la Estrategia 952 seguido de CEV e IVE como en la Estrategia 952 (Brazo II). La respuesta se evalúa en la semana 8. Los pacientes con enfermedad parameníngea que tienen al menos 3 años de edad proceden a radioterapia en la semana 9, independientemente de la respuesta.
• Los pacientes del Grupo I con al menos una respuesta del 50 % en la semana 8 reciben 3 cursos más de IVA y se vuelven a evaluar en la semana 17; aquellos que continúan respondiendo entre las semanas 8 y 17 reciben 3 cursos adicionales de IVA. Los pacientes que no responden más reciben 4 ciclos alternos de CEV e IVE. Todos los pacientes con menos de RC en la semana 17 comienzan la terapia local en la semana 18 al mismo tiempo que la quimioterapia adicional. Los pacientes del Grupo I con una respuesta inferior al 50 % en la semana 8 reciben CEV e IVE alternados como en la Estrategia 952. Los pacientes con menos de RC en la semana 17 comienzan la terapia local simultánea en la semana 18.
• Los pacientes del Grupo II que tienen al menos una respuesta del 50 % en la semana 8 continúan el tratamiento con 2 cursos secuenciales de IVA, CEV e IVE. La terapia local se administra simultáneamente, a partir de la semana 18, a los pacientes que no han logrado una RC en la semana 17. Los pacientes del Grupo II que tienen una respuesta inferior al 50 % en la semana 8 proceden inmediatamente a la terapia local con quimioterapia adicional a discreción del investigador. Los pacientes con menos de RC después de la terapia local se consideran para el tratamiento en un protocolo de fase II.

TERAPIA LOCAL

• La terapia local consiste en la resección conservadora de la enfermedad residual (a menos que sea apropiada una cirugía más debilitante). Los pacientes con enfermedad residual después de la cirugía se someten a radioterapia de haz externo 5 días a la semana durante 6 a 7 semanas o braquiterapia; el hiperfraccionamiento está específicamente excluido. Para los pacientes que reciben radioterapia, la dosis de dactinomicina en el régimen de IVA se omite del curso intermedio de quimioterapia y posiblemente del último curso de quimioterapia durante la administración concurrente. Los pacientes que reciben CEV e IVE alternados tienen los cursos invertidos durante la radioterapia concurrente, con posible omisión de epirubicina para el tercer curso.
• La cirugía radical se considera para cualquier paciente que tenga enfermedad residual en la semana 27.

TRATAMIENTO PARA RECAÍDAS

• Los pacientes tratados con Strategy 951 proceden a la terapia con al menos 6 ciclos alternos de IVE y CEV, con terapia local iniciada después del segundo ciclo. Otros pacientes reciben al menos 6 ciclos alternos de CEV y vincristina, carboplatino y etopósido (Vincaepi modificado), y la terapia local se inicia después del segundo ciclo. Los pacientes que ya recibieron cualquiera de los regímenes pueden volver a tratarse con carboplatino y etopósido y vincristina y ciclofosfamida si la recaída ocurre más de 6 meses después del tratamiento, mientras que aquellos que recaen en menos de 6 meses se consideran para ensayos de quimioterapia de fase II. Los pacientes con recaída metastásica son evaluados para trasplante de médula ósea o de células madre de sangre periférica.

Los pacientes son seguidos cada 2 meses hasta 2 años después del diagnóstico, cada 3 meses durante 1 año, cada 6 meses durante 2 años y luego anualmente hasta 10 años después del diagnóstico.

ACUMULACIÓN PROYECTADA: Un total de 400 pacientes con enfermedad no metastásica de alto riesgo se acumularán para este estudio dentro de aproximadamente 4 años.