Operation gefolgt von Chemotherapie bei der Behandlung junger Patienten mit Weichteilsarkom

ZIELE:

• Beurteilen Sie, ob gute Überlebensraten für Patienten mit Weichteilsarkomen (STS) im Stadium I (pathologisches T1) aufrechterhalten werden können, die nach vollständiger chirurgischer Resektion mit begrenzter Chemotherapie behandelt werden, und ob das krankheitsfreie Überleben verbessert werden kann, indem die Präzision des Staging vor der Behandlung verbessert wird und die Beurteilung der Vollständigkeit der Resektion.
• Vergleichen Sie das Überleben von Patienten mit nichtmetastasiertem STS mit hohem Risiko, die mit abwechselnden Regimen von Carboplatin, Epirubicin und Vincristin (CEV) und Ifosfamid, Vincristin und Etoposid (IVE) behandelt wurden, mit der Fortführung von Ifosfamid, Vincristin und Dactinomycin (IVA) nach der Ersttherapie mit IV.
• Beurteilen Sie, ob das verbesserte Ergebnis, das bei Patienten mit STS im Stadium III (Knoten positiv) in einem früheren Protokoll (SIOP-MMT-89) beobachtet wurde, mit 3 Zyklen mit abwechselndem CEV/IVE aufrechterhalten werden kann, ohne die lokale Therapie zu ändern.
• Vergleichen Sie die Ergebnisse von Patienten mit nichtmetastasiertem STS mit Patienten mit STS im Stadium IV, die in diesem Protokoll registriert sind, aber auf die Behandlung im Rahmen der European Intergroup Stage IV Study verwiesen wurden.
• Bewerten Sie das Überleben und das Risiko von Spätfolgen bei Patienten mit bösartigen mesenchymalen Nicht-Rhabdomyosarkom-Tumoren, die nach diesem Protokoll behandelt wurden.
• Bewerten Sie die Rolle der neoadjuvanten Chemotherapie, neue prognostische Faktoren (z. B. Ploidie, histologische Einstufung) und Empfehlungen für die Behandlung von Fibrosarkomen bei Säuglingen und von Fibromatosen.
• Bewerten Sie die Nephrotoxizität von Ifosfamid basierend auf der verabreichten Gesamtdosis und die Langzeittoxizität basierend auf dem potenziellen Vorhersagewert früher Hinweise auf Nephrotoxizität.

ÜBERBLICK: Dies ist eine randomisierte Studie für Patienten mit nichtmetastasiertem Hochrisiko-Sarkom, mit Ausnahme von Patienten mit den folgenden Merkmalen: Alter unter 6 Monaten, nicht-alveolärer Orbitaltumor im Stadium I/II, Erkrankung im Stadium III oder Alter unter 3 Jahren mit parameningealer Erkrankung. Die Patienten werden nach Krankheitstyp (Rhabdomyosarkom (RMS) vs. Nicht-RMS-Erkrankung), parameningealem Krankheitsort und teilnehmendem Zentrum stratifiziert. Patienten mit RMS werden weiter durch alveoläre Histologie randomisiert. Die Randomisierung erfolgt nach dem ersten Chemotherapiezyklus.

Alle Patienten, unabhängig vom Krankheitsstadium, werden für diese Studie registriert und die Ergebnisse werden verfolgt, obwohl Patienten mit metastasiertem RMS oder bösartigen mesenchymalen Nicht-RMS-Tumoren zur Behandlung in der SIOP-MMT-98-Studie überwiesen werden. Patienten, die mehr als 8 Wochen vor der Aufnahme diagnostiziert wurden oder die für eine Nachsorge nicht verfügbar sind, werden nicht in der Studie behandelt. Für Patienten unter 1 Jahr oder unter 10 kg Körpergewicht werden die Dosen angepasst. Alle anderen Patienten erhalten eine Therapie nach Risikogruppe.

Nach der Operation werden Patienten mit vollständiger Resektion und mit nachgewiesener oder möglicher chemosensitiver Histologie mit einer Chemotherapie nach dem Low-Risk-Schema fortgeführt. Patienten mit fraglicher Vollständigkeit der Resektion werden je nach Bedarf mit einer Chemotherapie für Standardrisiko- oder Hochrisikotumoren fortgeführt. Unabhängig von den Resektionsergebnissen werden Patienten, die sich einer Skrotaloperation wegen paratestikulärer Tumoren unterzogen haben, mit einer Chemotherapie für Tumore mit Standardrisiko fortgeführt. Alveoläres RMS gilt als hohes Risiko.

TUMOREN MIT NIEDRIGEM RISIKO (T1 N0 M0): Strategie 951

• Tumore müssen ohne ausgedehnte, verstümmelnde Operationen resezierbar sein, und die Resektionsränder müssen an allen Stellen mikroskopisch negativ sein. Patienten mit positiven Rändern können einer erneuten Exzision unterzogen werden.
• Vincristin wird wöchentlich über 4 Wochen verabreicht, wobei Dactinomycin am selben Tag wie die erste und vierte Dosis von Vincristin verabreicht wird. Der Kurs wird einmal nach einer 3-wöchigen Pause wiederholt.

STANDARDRISIKO-TUMOREN (T1-2 N0 M0): Strategie 952

• Nach der Resektion wie oben erhalten Patienten mit unvollständig resezierten T1-Tumoren, vollständig resezierten T1-Tumoren, die sich über das Ursprungsgewebe oder -organ hinaus erstreckten, oder vollständig oder unvollständig resezierten T2-Tumoren an günstigen Stellen (Vagina, Uterus oder paratestikuläre Region) eine Chemotherapie mit diesem Regime .
• Ifosfamid, Vincristin und Dactinomycin (IVA) wird innerhalb von 8 Wochen nach der Operation begonnen und alle 3 Wochen für 3 Zyklen verabreicht; Nur während dieses Kurses wird Vincristin während der 6 Wochen wöchentlich verabreicht. Das Ansprechen wird in Woche 8 beurteilt.
• Patienten mit einem Ansprechen von mindestens 50 % in Woche 8 erhalten 3 weitere IVA-Zyklen und werden in Woche 17 erneut beurteilt; diejenigen mit einem vollständigen Ansprechen (CR) brechen die Behandlung ab, während diejenigen mit weniger als einem CR in Woche 18 mit einer lokalen Therapie (unten beschrieben) beginnen, gleichzeitig mit 3 weiteren IVA-Zyklen (es sei denn, nach Woche 8 wurde kein weiteres Ansprechen beobachtet).
• Patienten mit einem Ansprechen von weniger als 50 % in Woche 8 erhalten Carboplatin, Epirubicin und Vincristin (CEV) in den Wochen 9, 15 und 21 und Ifosfamid, Vincristin und Etoposid (IVE) in den Wochen 12, 18 und 24. Patienten mit weniger als einem CR in Woche 17 erhalten ab Woche 18 eine gleichzeitige lokale Therapie.

TUMORE MIT HOHEM RISIKO: Strategie 953

• Patienten mit Hochrisikotumoren nach der Operation werden randomisiert IVA wie in Strategie 952 (Arm I) oder 3 Wochen IVA (1 Kurs) wie in Strategie 952 gefolgt von CEV und IVE wie in Strategie 952 (Arm II) zugeteilt. Das Ansprechen wird in Woche 8 beurteilt. Patienten mit parameningealer Erkrankung, die mindestens 3 Jahre alt sind, beginnen mit der Strahlentherapie in Woche 9, unabhängig vom Ansprechen.
• Patienten in Arm I mit einem Ansprechen von mindestens 50 % in Woche 8 erhalten 3 weitere IVA-Zyklen und werden in Woche 17 erneut beurteilt; diejenigen, die zwischen Woche 8 und 17 weiterhin ansprechen, erhalten 3 zusätzliche IVA-Zyklen. Patienten ohne weiteres Ansprechen erhalten 4 abwechselnde CEV- und IVE-Zyklen. Alle Patienten mit weniger als CR in Woche 17 beginnen in Woche 18 gleichzeitig mit der zusätzlichen Chemotherapie mit der Lokaltherapie. Patienten in Arm I mit einem Ansprechen von weniger als 50 % in Woche 8 erhalten abwechselnd CEV und IVE wie in Strategie 952. Patienten mit weniger als CR in Woche 17 beginnen mit der gleichzeitigen lokalen Therapie in Woche 18.
• Patienten in Arm II, die in Woche 8 ein Ansprechen von mindestens 50 % aufweisen, setzen die Behandlung mit 2 aufeinanderfolgenden IVA-, CEV- und IVE-Zyklen fort. Bei Patienten, die bis Woche 17 keine CR erreicht haben, wird ab Woche 18 gleichzeitig eine Lokaltherapie verabreicht. Patienten in Arm II, die in Woche 8 ein Ansprechen von weniger als 50 % zeigen, fahren nach Ermessen des Prüfarztes sofort mit einer lokalen Therapie mit zusätzlicher Chemotherapie fort. Patienten mit weniger als einem CR nach lokaler Therapie werden für eine Behandlung nach einem Phase-II-Protokoll in Betracht gezogen.

LOKALE THERAPIE

• Die lokale Therapie besteht in der konservativen Resektion der Resterkrankung (es sei denn, eine stärker schwächende Operation ist angebracht). Patienten mit Resterkrankungen nach der Operation werden 6-7 Wochen lang an 5 Tagen pro Woche einer externen Strahlentherapie oder einer Brachytherapie unterzogen; Hyperfraktionierung ist ausdrücklich ausgeschlossen. Bei Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten, wird die Dactinomycin-Dosis im IVA-Schema im mittleren Chemotherapiezyklus und möglicherweise im letzten Chemotherapiezyklus während der gleichzeitigen Verabreichung weggelassen. Bei Patienten, die abwechselnd CEV und IVE erhalten, werden die Verläufe während der gleichzeitigen Strahlentherapie umgekehrt, wobei Epirubicin für den dritten Zyklus möglicherweise weggelassen wird.
• Eine radikale Operation wird für jeden Patienten in Betracht gezogen, der in Woche 27 eine Resterkrankung aufweist.

BEHANDLUNG BEI RÜCKFÄLLEN

• Patienten, die mit Strategie 951 behandelt wurden, setzen die Therapie mit mindestens 6 alternierenden IVE- und CEV-Zyklen fort, wobei nach dem zweiten Zyklus eine lokale Therapie eingeleitet wird. Andere Patienten erhalten mindestens 6 abwechselnde Zyklen mit CEV und Vincristin, Carboplatin und Etoposid (modifiziertes Vincaepi), wobei nach dem zweiten Zyklus eine lokale Therapie eingeleitet wird. Patienten, die bereits eine der Therapien erhalten haben, können erneut mit Carboplatin und Etoposid sowie Vincristin und Cyclophosphamid behandelt werden, wenn ein Rückfall mehr als 6 Monate nach der Behandlung auftritt, während diejenigen, die in weniger als 6 Monaten einen Rückfall erleiden, für Chemotherapiestudien der Phase II in Betracht gezogen werden. Patienten mit metastasiertem Rückfall werden für eine Knochenmarktransplantation oder eine Transplantation peripherer Blutstammzellen untersucht.

Die Patienten werden alle 2 Monate bis 2 Jahre nach der Diagnose, alle 3 Monate für 1 Jahr, alle 6 Monate für 2 Jahre und dann jährlich bis 10 Jahre nach der Diagnose nachbeobachtet.

PROJEKTE ZUSAMMENFASSUNG: Insgesamt 400 Patienten mit nicht metastasierter Hochrisiko-Erkrankung werden für diese Studie innerhalb von etwa 4 Jahren aufgenommen.