Kirurgi följt av kemoterapi vid behandling av unga patienter med mjukdelssarkom

MÅL:

• Bedöm om goda överlevnadsgrader kan upprätthållas för patienter med stadium I (patologiska T1) mjukdelssarkom (STS) som behandlas med begränsad kemoterapi efter fullständig kirurgisk resektion, och om sjukdomsfri överlevnad kan förbättras genom att förbättra precisionen i förbehandlingsstadieindelningen och bedömning av resektionens fullständighet.
• Jämför överlevnaden för patienter med icke-metastaserande högrisk-STS som behandlats med alternerande kurer av karboplatin, epirubicin och vinkristin (CEV) och ifosfamid, vinkristin och etoposid (IVE) jämfört med fortsatt behandling med ifosfamid, vinkristin och daktinomycin (IVA) efter initial behandling med IVA.
• Bedöm om det förbättrade resultatet sett för patienter med stadium III (nodpositiv) STS i ett tidigare protokoll (SIOP-MMT-89) kan bibehållas med 3 kurer av alternerande CEV/IVE utan att lokal terapi förändras.
• Jämför resultatet av patienter med icke-metastaserande STS med de med STS i stadium IV som är registrerade på detta protokoll men hänvisade till behandling i den europeiska intergruppsstudien i steg IV.
• Bedöm överlevnad och risken för sena följdsjukdomar hos patienter med icke-rabdomyosarkom maligna mesenkymala tumörer som behandlas enligt detta protokoll.
• Utvärdera rollen av neoadjuvant kemoterapi, nya prognostiska faktorer (t.ex. ploidi, histologisk gradering) och rekommendationer för hantering av fibrosarkom hos spädbarn och fibromatoser.
• Bedöm nefrotoxiciteten för ifosfamid baserat på den totala dosen som administreras och den långsiktiga toxiciteten baserat på det potentiella prediktiva värdet av tidiga tecken på nefrotoxicitet.

DISPLAY: Detta är en randomiserad studie för patienter med högrisk, icke-metastaserande sarkom, förutom de med följande egenskaper: ålder mindre än 6 månader, stadium I/II icke-alveolär orbital tumör, stadium III sjukdom eller ålder mindre än 3 år med parameningeal sjukdom. Patienterna är stratifierade efter sjukdomstyp (rabdomyosarkom (RMS) vs icke-RMS-sjukdom), parameningealt sjukdomsställe och deltagande centrum. Patienter med RMS randomiseras ytterligare genom alveolär histologi. Randomisering sker efter den första kemoterapikuren.

Alla patienter, oavsett sjukdomsstadium, registreras till denna studie och utfallet följs, även om patienter med metastaserande RMS eller icke-RMS maligna mesenkymala tumörer remitteras för behandling i SIOP-MMT-98-studien. Patienter som diagnostiserats mer än 8 veckor före inträde eller som inte är tillgängliga för uppföljning behandlas inte i studien. Doserna ändras för patienter under 1 år eller under 10 kg kroppsvikt. Alla andra patienter tilldelas terapi baserat på riskgrupp.

Efter operationen fortsätter patienter med fullständig resektion och med bevisade eller möjliga kemokänsliga histologier till kemoterapi med lågriskregimen. Patienter med tvivelaktig fullständig resektion fortsätter till kemoterapi för standardrisk- eller högrisktumörer, beroende på vad som är lämpligt. Oavsett resektionsresultat fortsätter patienter som genomgått skrotumoperation för paratestikulära tumörer till kemoterapi för standardrisktumörer. Alveolär RMS anses vara hög risk.

LÅGRISKTUMÖRER (T1 N0 M0): Strategi 951

• Tumörer måste vara resekterbara utan omfattande, stympande kirurgi, och resektionsmarginalerna måste vara mikroskopiskt negativa på alla ställen. Patienter med positiva marginaler kan genomgå re-excision.
• Vincristine administreras varje vecka i 4 veckor med daktinomycin som ges samma dag som den första och fjärde dosen av vincristin. Kursen upprepas en gång efter 3 veckors vila.

STANDARD-RISK TUMÖRER (T1-2 N0 M0): Strategi 952

• Efter resektion enligt ovan får patienter med ofullständigt resekerade T1-tumörer, fullständigt resekerade T1-tumörer som sträckte sig utanför vävnaden eller ursprungsorganet, eller helt eller ofullständigt resekerade T2-tumörer på gynnsamma ställen (vagina, livmoder eller paratestikulär region) kemoterapi med denna regim .
• Ifosfamid, vinkristin och daktinomycin (IVA) påbörjas inom 8 veckor efter operationen och administreras var tredje vecka under 3 kurer; Endast under denna kur administreras vinkristin varje vecka under de 6 veckorna. Svaret bedöms vecka 8.
• Patienter med minst 50 % svar vid vecka 8 får ytterligare 3 IVA-kurer och utvärderas på nytt vid vecka 17; de med ett fullständigt svar (CR) avbryter behandlingen, medan de med mindre än en CR påbörjar lokal terapi (beskrivs nedan) vecka 18 samtidigt med 3 fler IVA-kurer (såvida inget ytterligare svar sågs efter vecka 8).
• Patienter med mindre än 50 % svar vid vecka 8 får karboplatin, epirubicin och vinkristin (CEV) på veckorna 9, 15 och 21 och ifosfamid, vinkristin och etoposid (IVE) på veckorna 12, 18 och 24. Patienter med mindre än CR vid vecka 17 får samtidig lokal terapi med början vid vecka 18.

HÖRISKTUMÖRER: Strategi 953

• Patienter med högrisktumörer efter operation randomiseras till IVA som i strategi 952 (Arm I) eller till 3 veckors IVA (1 kur) som i Strategi 952 följt av CEV och IVE som i Strategi 952 (Arm II). Respons bedöms vid vecka 8. Patienter med parameningeal sjukdom som är minst 3 år gamla går vidare till strålbehandling vid vecka 9, oavsett svar.
• Patienter på arm I med minst 50 % svar vid vecka 8 får ytterligare 3 IVA-kurer och utvärderas på nytt vid vecka 17; de som fortsätter att svara mellan vecka 8 och 17 får 3 ytterligare kurser i IVA. Patienter utan ytterligare svar får 4 alternerande kurer med CEV och IVE. Alla patienter med mindre än CR vid vecka 17 påbörjar lokal terapi vecka 18 samtidigt med den extra kemoterapin. Patienter på arm I med mindre än 50 % svar vid vecka 8 får omväxlande CEV och IVE som i strategi 952. Patienter med mindre än CR vid vecka 17 påbörjar samtidig lokal terapi vid vecka 18.
• Patienter på arm II som har minst 50 % svar vid vecka 8 fortsätter behandlingen med 2 kurer av sekventiell IVA, CEV och IVE. Lokal terapi ges samtidigt, med början vecka 18, till patienter som inte har uppnått en CR senast vecka 17. Patienter på arm II som har mindre än 50 % svar vid vecka 8 fortsätter omedelbart till lokal terapi med ytterligare kemoterapi efter utredarens gottfinnande. Patienter med mindre än CR efter lokal terapi övervägs för behandling enligt ett fas II-protokoll.

LOKAL TERAPI

• Lokal terapi består av konservativ resektion av kvarvarande sjukdom (såvida inte mer försvagande operation är lämplig). Patienter med kvarvarande sjukdom efter operation genomgår strålbehandling med extern strålning 5 dagar per vecka i 6-7 veckor eller brachyterapi; hyperfraktionering är specifikt uteslutet. För patienter som får strålbehandling utelämnas daktinomycindosen i IVA-regimen från mitten av kemoterapin och eventuellt den sista kuren av kemoterapi vid samtidig administrering. Patienter som får omväxlande CEV och IVE får kurserna omvända under samtidig strålbehandling, med möjlig utelämnande av epirubicin under den tredje behandlingen.
• Radikal kirurgi övervägs för alla patienter som har kvarvarande sjukdom vid vecka 27.

BEHANDLING FÖR ÅTERKOMMANDE

• Patienter som behandlats med strategi 951 fortsätter till terapi med minst 6 alternerande kurer av IVE och CEV, med lokal terapi initierad efter den andra kuren. Andra patienter får minst 6 alternerande kurer av CEV och vinkristin, karboplatin och etoposid (modifierad Vincaepi), med lokal terapi initierad efter den andra kuren. Patienter som redan har fått någon av kurerna kan återbehandlas med karboplatin och etoposid och vinkristin och cyklofosfamid om återfall inträffar mer än 6 månader efter behandlingen, medan de som återfaller inom mindre än 6 månader övervägs för fas II kemoterapistudier. Patienter med metastaserande återfall utvärderas för benmärgstransplantation eller stamcellstransplantation av perifert blod.

Patienterna följs varannan månad fram till två år efter diagnos, var tredje månad i ett år, var sjätte månad i två år och sedan årligen fram till tio år efter diagnos.

PROJEKTERAD ACCRUMENT: Totalt 400 patienter med icke-metastaserande högrisksjukdom kommer att samlas in för denna studie inom cirka 4 år.