Cirurgia seguida de quimioterapia no tratamento de pacientes jovens com sarcoma de partes moles

OBJETIVOS:

• Avaliar se as boas taxas de sobrevida podem ser mantidas para pacientes com sarcomas de tecidos moles (STS) em estágio I (T1 patológico) tratados com quimioterapia limitada após ressecção cirúrgica completa e se a sobrevida livre de doença pode ser melhorada melhorando a precisão do estadiamento pré-tratamento e o avaliação da completude da ressecção.
• Comparar a sobrevida de pacientes com STS não metastático de alto risco tratados com esquemas alternados de carboplatina, epirrubicina e vincristina (CEV) e ifosfamida, vincristina e etoposido (IVE) versus continuação de ifosfamida, vincristina e dactinomicina (IVA) após a terapia inicial com IVA.
• Avalie se o resultado melhorado observado para pacientes com STS em estágio III (nó positivo) em um protocolo anterior (SIOP-MMT-89) pode ser mantido com 3 cursos de CEV/IVE alternados sem alterar a terapia local.
• Compare o resultado de pacientes com STS não metastático com aqueles com STS de estágio IV que estão registrados neste protocolo, mas encaminhados para tratamento no European Intergroup Stage IV Study.
• Avaliar a sobrevida e o risco de sequelas tardias em pacientes com tumores mesenquimais malignos não rabdomiossarcoma tratados neste protocolo.
• Avaliar o papel da quimioterapia neoadjuvante, novos fatores prognósticos (por exemplo, ploidia, gradação histológica) e recomendações para o manejo de fibrossarcoma em lactentes e de fibromatoses.
• Avalie a nefrotoxicidade da ifosfamida com base na dose total administrada e a toxicidade a longo prazo com base no potencial valor preditivo da evidência precoce de nefrotoxicidade.

DESCRIÇÃO: Este é um estudo randomizado para pacientes com sarcoma não metastático de alto risco, exceto aqueles com as seguintes características: idade inferior a 6 meses, tumor orbital não alveolar estágio I/II, doença estágio III ou idade inferior a 3 anos com doença parameníngea. Os pacientes são estratificados de acordo com o tipo de doença (rabdomiossarcoma (RMS) versus doença não-RMS), localização parameníngea da doença e centro participante. Os pacientes com RMS são ainda randomizados por histologia alveolar. A randomização ocorre após o primeiro ciclo de quimioterapia.

Todos os pacientes, independentemente do estágio da doença, são registrados neste estudo e o resultado é acompanhado, embora pacientes com RMS metastático ou tumores mesenquimais malignos não-RMS sejam encaminhados para tratamento no estudo SIOP-MMT-98. Os pacientes diagnosticados mais de 8 semanas antes da entrada ou que não estão disponíveis para acompanhamento não são tratados no estudo. As doses são modificadas para pacientes com menos de 1 ano de idade ou menos de 10 kg de peso corporal. Todos os outros pacientes recebem terapia com base no grupo de risco.

Após a cirurgia, os pacientes com ressecção completa e com histologias quimiossensíveis comprovadas ou possíveis procedem à quimioterapia no regime de baixo risco. Pacientes com integridade questionável da ressecção procedem à quimioterapia para tumores de risco padrão ou de alto risco, conforme apropriado. Independentemente dos resultados da ressecção, os pacientes submetidos à cirurgia escrotal para tumores paratesticulares procedem à quimioterapia para tumores de risco padrão. O RMS alveolar é considerado de alto risco.

TUMORES DE BAIXO RISCO (T1 N0 M0): Estratégia 951

• Os tumores devem ser ressecáveis ​​sem cirurgia extensa e mutilante, e as margens de ressecção devem ser microscopicamente negativas em todos os locais. Pacientes com margens positivas podem ser submetidos a reexcisão.
• A vincristina é administrada semanalmente por 4 semanas com dactinomicina administrada no mesmo dia da primeira e quarta doses de vincristina. O curso é repetido uma vez após um descanso de 3 semanas.

TUMORES DE RISCO PADRÃO (T1-2 N0 M0): Estratégia 952

• Após a ressecção conforme acima, pacientes com tumores T1 parcialmente ressecados, tumores T1 completamente ressecados que se estendem além do tecido ou órgão de origem, ou tumores T2 completamente ou incompletamente ressecados em locais favoráveis ​​(vagina, útero ou região paratesticular) recebem quimioterapia neste regime .
• Ifosfamida, vincristina e dactinomicina (IVA) são iniciados 8 semanas após a cirurgia e administrados a cada 3 semanas em 3 ciclos; apenas durante este curso, a vincristina é administrada semanalmente durante as 6 semanas. A resposta é avaliada na semana 8.
• Os pacientes com pelo menos 50% de resposta na semana 8 recebem mais 3 ciclos de IVA e são reavaliados na semana 17; aqueles com uma resposta completa (CR) descontinuam o tratamento, enquanto aqueles com menos de um CR iniciam a terapia local (descrita abaixo) na semana 18 concomitantemente com mais 3 ciclos de IVA (a menos que nenhuma resposta adicional tenha sido observada após a semana 8).
• Os pacientes com menos de 50% de resposta na semana 8 recebem carboplatina, epirrubicina e vincristina (CEV) nas semanas 9, 15 e 21 e ifosfamida, vincristina e etoposido (IVE) nas semanas 12, 18 e 24. Pacientes com menos de um CR na semana 17 recebem terapia local concomitante começando na semana 18.

TUMORES DE ALTO RISCO: Estratégia 953

• Pacientes com tumores de alto risco após a cirurgia são randomizados para IVA como na estratégia 952 (Braço I) ou para 3 semanas de IVA (1 curso) como na Estratégia 952 seguido de CEV e IVE como na Estratégia 952 (Braço II). A resposta é avaliada na semana 8. Os pacientes com doença parameníngea com pelo menos 3 anos de idade procedem à radioterapia na semana 9, independentemente da resposta.
• Os pacientes no Braço I com pelo menos 50% de resposta na semana 8 recebem mais 3 ciclos de IVA e são reavaliados na semana 17; aqueles que continuam a responder entre as semanas 8 e 17 recebem 3 ciclos adicionais de IVA. Os pacientes sem resposta adicional recebem 4 ciclos alternados de CEV e IVE. Todos os pacientes com menos de um CR na semana 17 começam a terapia local na semana 18 concomitantemente com a quimioterapia adicional. Os pacientes no Braço I com menos de 50% de resposta na semana 8 recebem CEV e IVE alternados como na Estratégia 952. Pacientes com menos de um CR na semana 17 começam a terapia local concomitante na semana 18.
• Os pacientes no Braço II que apresentam pelo menos 50% de resposta na semana 8 continuam o tratamento com 2 cursos de IVA sequencial, CEV e IVE. A terapia local é administrada concomitantemente, começando na semana 18, para pacientes que não atingiram a RC na semana 17. Os pacientes no Braço II que apresentam menos de 50% de resposta na semana 8 procedem imediatamente à terapia local com quimioterapia adicional a critério do investigador. Pacientes com menos de um CR após a terapia local são considerados para tratamento em um protocolo de fase II.

TERAPIA LOCAL

• A terapia local consiste na ressecção conservadora da doença residual (a menos que uma cirurgia mais debilitante seja apropriada). Pacientes com doença residual após a cirurgia são submetidos a radioterapia de feixe externo 5 dias por semana durante 6-7 semanas ou braquiterapia; o hiperfracionamento é especificamente excluído. Para pacientes recebendo radioterapia, a dose de dactinomicina no regime IVA é omitida no meio da quimioterapia e possivelmente na última etapa da quimioterapia durante a administração concomitante. Os pacientes que recebem CEV e IVE alternados têm os cursos invertidos durante a radioterapia concomitante, com possível omissão de epirrubicina para o terceiro curso.
• A cirurgia radical é considerada para qualquer paciente que tenha doença residual na semana 27.

TRATAMENTO PARA RECIDÍCIA

• Os pacientes tratados com a Estratégia 951 procedem à terapia com pelo menos 6 cursos alternados de IVE e CEV, com terapia local iniciada após o segundo curso. Outros pacientes recebem pelo menos 6 cursos alternados de CEV e vincristina, carboplatina e etoposido (Vincaepi modificado), com terapia local iniciada após o segundo curso. Os pacientes que já receberam qualquer um dos esquemas podem ser tratados novamente com carboplatina e etoposido e vincristina e ciclofosfamida se a recidiva ocorrer mais de 6 meses após o tratamento, enquanto aqueles que recaem em menos de 6 meses são considerados para testes de quimioterapia de fase II. Pacientes com recidiva metastática são avaliados para transplante de medula óssea ou células-tronco do sangue periférico.

Os pacientes são acompanhados a cada 2 meses até 2 anos após o diagnóstico, a cada 3 meses por 1 ano, a cada 6 meses por 2 anos e depois anualmente até 10 anos após o diagnóstico.

ACRESCIMENTO PROJETADO: Um total de 400 pacientes com doença não metastática de alto risco será acumulado para este estudo dentro de aproximadamente 4 anos.