Chirurgie následovaná chemoterapií při léčbě mladých pacientů se sarkomem měkkých tkání

CÍLE:

• Posuďte, zda lze udržet dobrou míru přežití u pacientů se sarkomy měkkých tkání (STS) stadia I (patologické T1) léčených omezenou chemoterapií po kompletní chirurgické resekci a zda lze přežití bez onemocnění zlepšit zlepšením přesnosti stagingu před léčbou a posouzení úplnosti resekce.
• Porovnejte přežití pacientů s vysoce rizikovým nemetastatickým STS léčených střídajícími se režimy karboplatiny, epirubicinu a vinkristinu (CEV) a ifosfamidu, vinkristinu a etoposidu (IVE) s pokračováním léčby ifosfamidem, vinkristinem a daktinomycinem (IVA) po úvodní terapii s IVA.
• Posuďte, zda zlepšený výsledek pozorovaný u pacientů se stadiem III (pozitivní uzliny) STS v dřívějším protokolu (SIOP-MMT-89) lze udržet pomocí 3 cyklů střídání CEV/IVE beze změny lokální terapie.
• Porovnejte výsledky pacientů s nemetastatickým STS s pacienty s STS ve stádiu IV, kteří jsou registrováni v tomto protokolu, ale byli zařazeni na léčbu v Evropské meziskupinové studii fáze IV.
• Posuďte přežití a riziko pozdních následků u pacientů s nerabdomyosarkomovými maligními mezenchymálními nádory léčených podle tohoto protokolu.
• Zhodnoťte úlohu neoadjuvantní chemoterapie, nové prognostické faktory (např. ploidie, histologický grading) a doporučení pro léčbu fibrosarkomu u kojenců a fibromatóz.
• Posuďte nefrotoxicitu ifosfamidu na základě celkové podané dávky a dlouhodobou toxicitu na základě potenciální prediktivní hodnoty časných důkazů nefrotoxicity.

PŘEHLED: Toto je randomizovaná studie pro pacienty s vysoce rizikovým nemetastatickým sarkomem, s výjimkou pacientů s následujícími charakteristikami: věk méně než 6 měsíců, nealveolární orbitální nádor ve stadiu I/II, onemocnění ve stadiu III nebo věk méně než 3 roky s parameningeálním onemocněním. Pacienti jsou stratifikováni podle typu onemocnění (rhabdomyosarkom (RMS) vs. onemocnění bez RMS), parameningeálního místa onemocnění a zúčastněného centra. Pacienti s RMS jsou dále randomizováni podle alveolární histologie. Randomizace nastává po prvním cyklu chemoterapie.

Do této studie jsou registrováni všichni pacienti bez ohledu na stadium onemocnění a sledují se výsledky, ačkoli pacienti s metastatickými RMS nebo non-RMS maligními mezenchymálními nádory jsou doporučováni k léčbě ve studii SIOP-MMT-98. Pacienti diagnostikovaní více než 8 týdnů před vstupem nebo pacienti, kteří nejsou k dispozici pro sledování, nejsou ve studii léčeni. Dávky jsou upraveny pro pacienty mladší 1 roku nebo pod 10 kg tělesné hmotnosti. Všem ostatním pacientům je přidělena terapie na základě rizikové skupiny.

Po operaci pacienti s kompletní resekcí as prokázanou nebo možnou chemosenzitivní histologií přistupují k chemoterapii v režimu s nízkým rizikem. Pacienti s diskutabilní úplností resekce přistupují k chemoterapii u standardních nebo vysoce rizikových nádorů podle potřeby. Bez ohledu na výsledky resekce pacienti, kteří podstoupili operaci skrota pro paratestikulární tumory, přistupují k chemoterapii u standardních rizikových tumorů. Alveolární RMS je považováno za vysoce rizikové.

NÍZKÉ RIZIKO NÁDORY (T1 N0 M0): Strategie 951

• Nádory musí být resekovatelné bez rozsáhlé, mutilující operace a resekční okraje musí být mikroskopicky negativní na všech místech. Pacienti s pozitivními okraji mohou podstoupit reexcizi.
• Vinkristin se podává týdně po dobu 4 týdnů s daktinomycinem podávaným ve stejný den jako první a čtvrtá dávka vinkristinu. Kurz se opakuje jednou po 3týdenním odpočinku.

STANDARDNĚ RIZIKOVÉ NÁDORY (T1-2 N0 M0): Strategie 952

• Po resekci, jak je uvedeno výše, dostávají chemoterapii v tomto režimu pacientky s nekompletně resekovanými T1 tumory, kompletně resekovanými T1 tumory, které přesahovaly tkáň nebo orgán původu, nebo kompletně či nekompletně resekovanými T2 tumory na příznivých místech (vagina, děloha nebo paratestikulární oblast). .
• Ifosfamid, vinkristin a daktinomycin (IVA) se zahajují do 8 týdnů po operaci a podávají se každé 3 týdny ve 3 cyklech; pouze během této kúry se vinkristin podává týdně po dobu 6 týdnů. Odpověď je hodnocena v týdnu 8.
• Pacienti s alespoň 50% odpovědí v 8. týdnu dostanou 3 další cykly IVA a jsou znovu posouzeni v 17. týdnu; ti s kompletní odpovědí (CR) přeruší léčbu, zatímco ti s méně než CR zahájí lokální terapii (popsáno níže) v 18. týdnu souběžně s 3 dalšími cykly IVA (pokud po 8. týdnu nebyla pozorována žádná další odpověď).
• Pacienti s méně než 50% odpovědí v týdnu 8 dostávají karboplatinu, epirubicin a vinkristin (CEV) v týdnech 9, 15 a 21 a ifosfamid, vinkristin a etoposid (IVE) v týdnech 12, 18 a 24. Pacienti s méně než CR v týdnu 17 dostávají souběžnou lokální terapii počínaje 18. týdnem.

VYSOKÉ RIZIKO NÁDORY: Strategie 953

• Pacienti s vysoce rizikovými nádory po operaci jsou randomizováni do IVA jako ve strategii 952 (rameno I) nebo do 3 týdnů IVA (1 cyklus) jako ve strategii 952 následované CEV a IVE jako ve strategii 952 (rameno II). Odpověď je hodnocena v týdnu 8. Pacienti s parameningeálním onemocněním, kteří jsou ve věku alespoň 3 let, přecházejí na radioterapii v týdnu 9, bez ohledu na odpověď.
• Pacienti v rameni I s alespoň 50% odpovědí v týdnu 8 dostanou 3 další cykly IVA a jsou znovu posouzeni v týdnu 17; ti, kteří pokračují v odpovědi mezi 8. a 17. týdnem, dostanou 3 další cykly IVA. Pacienti bez další odpovědi dostávají 4 střídavé cykly CEV a IVE. Všichni pacienti s méně než CR v týdnu 17 zahajují lokální terapii v týdnu 18 souběžně s další chemoterapií. Pacienti v rameni I s méně než 50% odpovědí v týdnu 8 dostávají střídavě CEV a IVE jako ve strategii 952. Pacienti s méně než CR v 17. týdnu zahajují souběžnou lokální terapii v 18. týdnu.
• Pacienti v rameni II, kteří mají alespoň 50% odpověď v týdnu 8, pokračují v léčbě 2 cykly sekvenční IVA, CEV a IVE. Lokální terapie je souběžně podávána od 18. týdne pacientům, kteří nedosáhli CR do 17. týdne. Pacienti v rameni II, kteří mají méně než 50% odpověď v týdnu 8, okamžitě přistoupí k lokální terapii s další chemoterapií podle uvážení zkoušejícího. Pacienti s méně než CR po lokální terapii jsou zvažováni pro léčbu podle protokolu fáze II.

LOKÁLNÍ TERAPIE

• Lokální terapie spočívá v konzervativní resekci reziduální choroby (pokud není vhodná více vysilující operace). Pacienti s reziduálním onemocněním po operaci podstupují zevní radioterapii 5 dní v týdnu po dobu 6-7 týdnů nebo brachyterapii; hyperfrakcionace je specificky vyloučena. U pacientů podstupujících radioterapii je dávka daktinomycinu v režimu IVA vynechána ze středního cyklu chemoterapie a případně posledního cyklu chemoterapie při souběžném podávání. Pacienti, kteří dostávají střídavě CEV a IVE, mají během souběžné radioterapie obrácený průběh s možným vynecháním epirubicinu pro třetí cyklus.
• Radikální operace je zvažována u každého pacienta, který má reziduální onemocnění ve 27. týdnu.

LÉČBA RELAPS

• Pacienti léčení Strategií 951 pokračují v terapii s minimálně 6 střídavými cykly IVE a CEV, s lokální terapií zahájenou po druhém cyklu. Ostatní pacienti dostávají nejméně 6 střídavých cyklů CEV a vinkristinu, karboplatiny a etoposidu (modifikovaný Vincaepi), přičemž lokální terapie je zahájena po druhém cyklu. Pacienti, kteří již dostali kterýkoli z režimů, mohou být znovu léčeni karboplatinou a etoposidem a vinkristinem a cyklofosfamidem, pokud dojde k relapsu více než 6 měsíců po léčbě, zatímco u pacientů, u kterých dojde k relapsu za méně než 6 měsíců, se uvažuje ve studiích fáze II chemoterapie. Pacienti s metastatickým relapsem jsou hodnoceni na transplantaci kostní dřeně nebo periferních krevních kmenových buněk.

Pacienti jsou sledováni každé 2 měsíce až do 2 let po diagnóze, každé 3 měsíce po dobu 1 roku, každých 6 měsíců po dobu 2 let a poté každoročně do 10 let po stanovení diagnózy.

PŘEDPOKLÁDANÝ AKRUÁLNÍ AKRUÁLNÍ: Do této studie bude během přibližně 4 let získáno celkem 400 pacientů s vysoce rizikovým nemetastatickým onemocněním.