Chirurgie suivie d'une chimiothérapie dans le traitement de jeunes patients atteints d'un sarcome des tissus mous

OBJECTIFS:

• Évaluer si de bons taux de survie peuvent être maintenus pour les patients atteints de sarcomes des tissus mous (STS) de stade I (T1 pathologique) traités avec une chimiothérapie limitée après une résection chirurgicale complète, et si la survie sans maladie peut être améliorée en améliorant la précision de la stadification avant le traitement et la évaluation de la complétude de la résection.
• Comparer la survie des patients atteints d'un STS non métastatique à haut risque traités avec des régimes alternés de carboplatine, d'épirubicine et de vincristine (CEV) et d'ifosfamide, de vincristine et d'étoposide (IVE) par rapport à la poursuite de l'ifosfamide, de la vincristine et de la dactinomycine (IVA) après le traitement initial avec IVA.
• Évaluer si les résultats améliorés observés pour les patients atteints de STS de stade III (nœud positif) dans un protocole antérieur (SIOP-MMT-89) peuvent être maintenus avec 3 cours de CEV/IVE en alternance sans modifier le traitement local.
• Comparez les résultats des patients atteints d'un STS non métastatique à ceux atteints d'un STS de stade IV qui sont inscrits sur ce protocole mais référés au traitement dans le cadre de l'étude européenne de stade IV de l'intergroupe.
• Évaluer la survie et le risque de séquelles tardives chez les patients atteints de tumeurs mésenchymateuses malignes non rhabdomyosarcomes traités sur ce protocole.
• Évaluer le rôle de la chimiothérapie néoadjuvante, les nouveaux facteurs pronostiques (p. ex. ploïdie, classement histologique) et les recommandations pour la prise en charge du fibrosarcome chez les nourrissons et des fibromatoses.
• Évaluer la néphrotoxicité de l'ifosfamide en fonction de la dose totale administrée et la toxicité à long terme en fonction de la valeur prédictive potentielle des premiers signes de néphrotoxicité.

APERÇU : Il s'agit d'une étude randomisée pour les patients atteints d'un sarcome non métastatique à haut risque, à l'exception de ceux présentant les caractéristiques suivantes : âge inférieur à 6 mois, tumeur orbitaire non alvéolaire de stade I/II, maladie de stade III ou âge inférieur à 3 ans avec une maladie paraméningée. Les patients sont stratifiés selon le type de maladie (rhabdomyosarcome (RMS) vs maladie non RMS), le site paraméningé de la maladie et le centre participant. Les patients atteints de RMS sont ensuite randomisés par histologie alvéolaire. La randomisation a lieu après la première cure de chimiothérapie.

Tous les patients, quel que soit le stade de la maladie, sont inscrits à cette étude et les résultats sont suivis, bien que les patients atteints de tumeurs mésenchymateuses malignes RMS métastatiques ou non RMS soient référés pour un traitement dans l'étude SIOP-MMT-98. Les patients diagnostiqués plus de 8 semaines avant l'entrée ou qui ne sont pas disponibles pour le suivi ne sont pas traités dans l'étude. Les doses sont modifiées pour les patients de moins de 1 an ou de moins de 10 kg de poids corporel. Tous les autres patients reçoivent un traitement en fonction du groupe de risque.

Après la chirurgie, les patients ayant une résection complète et des histologies chimiosensibles avérées ou possibles procèdent à une chimiothérapie selon le régime à faible risque. Les patients dont l'exhaustivité de la résection est douteuse procèdent à une chimiothérapie pour les tumeurs à risque standard ou à haut risque, selon le cas. Indépendamment des résultats de la résection, les patients ayant subi une chirurgie scrotale pour des tumeurs paratesticulaires procèdent à une chimiothérapie pour les tumeurs à risque standard. Le RMS alvéolaire est considéré comme à haut risque.

TUMEURS À FAIBLE RISQUE (T1 N0 M0) : Stratégie 951

• Les tumeurs doivent être résécables sans intervention chirurgicale extensive et mutilante, et les marges de résection doivent être microscopiquement négatives sur tous les sites. Les patients avec des marges positives peuvent subir une réexcision.
• La vincristine est administrée chaque semaine pendant 4 semaines avec de la dactinomycine administrée le même jour que les première et quatrième doses de vincristine. Le cours est répété une fois après un repos de 3 semaines.

TUMEURS À RISQUE STANDARD (T1-2 N0 M0) : Stratégie 952

• Après résection comme ci-dessus, les patientes présentant des tumeurs T1 incomplètement réséquées, des tumeurs T1 complètement réséquées qui s'étendent au-delà du tissu ou de l'organe d'origine, ou des tumeurs T2 complètement ou incomplètement réséquées sur des sites favorables (vagin, utérus ou région paratesticulaire) reçoivent une chimiothérapie selon ce régime .
• L'ifosfamide, la vincristine et la dactinomycine (IVA) sont commencés dans les 8 semaines suivant la chirurgie et administrés toutes les 3 semaines pendant 3 cycles ; pendant cette cure uniquement, la vincristine est administrée de façon hebdomadaire pendant les 6 semaines. La réponse est évaluée à la semaine 8.
• Les patients avec une réponse d'au moins 50 % à la semaine 8 reçoivent 3 cours supplémentaires d'IVA et sont réévalués à la semaine 17 ; ceux avec une réponse complète (RC) interrompent le traitement, tandis que ceux avec moins d'une RC commencent un traitement local (décrit ci-dessous) à la semaine 18 en même temps que 3 autres cycles d'IVA (à moins qu'aucune autre réponse ne soit observée après la semaine 8).
• Les patients dont la réponse est inférieure à 50 % à la semaine 8 reçoivent du carboplatine, de l'épirubicine et de la vincristine (CEV) aux semaines 9, 15 et 21 et de l'ifosfamide, de la vincristine et de l'étoposide (IVE) aux semaines 12, 18 et 24. Les patients avec moins d'une RC à la semaine 17 reçoivent un traitement local concomitant à partir de la semaine 18.

TUMEURS À HAUT RISQUE : Stratégie 953

• Les patients présentant des tumeurs à haut risque après chirurgie sont randomisés pour recevoir l'IVA comme dans la stratégie 952 (Bras I) ou 3 semaines d'IVA (1 cure) comme dans la Stratégie 952 suivies de CEV et IVE comme dans la Stratégie 952 (Bras II). La réponse est évaluée à la semaine 8. Les patients atteints de maladie paraméningée âgés d'au moins 3 ans passent à la radiothérapie à la semaine 9, quelle que soit la réponse.
• Les patients du bras I avec une réponse d'au moins 50 % à la semaine 8 reçoivent 3 cours supplémentaires d'IVA et sont réévalués à la semaine 17 ; ceux qui continuent à répondre entre les semaines 8 et 17 reçoivent 3 cours supplémentaires d'IVA. Les patients sans autre réponse reçoivent 4 cycles alternés de CEV et IVE. Tous les patients avec moins d'une RC à la semaine 17 commencent un traitement local à la semaine 18 en même temps que la chimiothérapie supplémentaire. Les patients du bras I avec moins de 50 % de réponse à la semaine 8 reçoivent en alternance le CEV et l'IVE comme dans la stratégie 952. Les patients avec moins d'une RC à la semaine 17 commencent un traitement local simultané à la semaine 18.
• Les patients du bras II qui ont obtenu une réponse d'au moins 50 % à la semaine 8 continuent le traitement avec 2 cycles séquentiels d'IVA, de CEV et d'IVE. Un traitement local est administré simultanément, à partir de la semaine 18, aux patients qui n'ont pas obtenu de RC à la semaine 17. Les patients du bras II qui ont moins de 50 % de réponse à la semaine 8 passent immédiatement à un traitement local avec une chimiothérapie supplémentaire à la discrétion de l'investigateur. Les patients avec moins d'une RC après un traitement local sont considérés pour un traitement selon un protocole de phase II.

THÉRAPIE LOCALE

• Le traitement local consiste en une résection conservatrice de la maladie résiduelle (à moins qu'une intervention chirurgicale plus débilitante ne soit appropriée). Les patients présentant une maladie résiduelle après chirurgie subissent une radiothérapie externe 5 jours par semaine pendant 6 à 7 semaines ou une curiethérapie ; l'hyperfractionnement est spécifiquement exclu. Pour les patients recevant une radiothérapie, la dose de dactinomycine dans le régime IVA est omise du cours intermédiaire de la chimiothérapie et éventuellement du dernier cours de chimiothérapie lors de l'administration concomitante. Les patients recevant en alternance CEV et IVE ont les cours inversés pendant la radiothérapie concomitante, avec omission possible de l'épirubicine pour le troisième cours.
• La chirurgie radicale est envisagée pour tout patient présentant une maladie résiduelle à la semaine 27.

TRAITEMENT DE LA RECHUTE

• Les patients traités avec la stratégie 951 suivent une thérapie avec au moins 6 cycles alternés d'IVE et de CEV, avec un traitement local initié après le deuxième cycle. Les autres patients reçoivent au moins 6 cures alternées de CEV et de vincristine, de carboplatine et d'étoposide (Vincépie modifié), avec un traitement local initié après la seconde cure. Les patients qui ont déjà reçu l'un ou l'autre des régimes peuvent être retraités avec du carboplatine et de l'étoposide et de la vincristine et du cyclophosphamide si une rechute survient plus de 6 mois après le traitement, tandis que ceux qui rechutent en moins de 6 mois sont considérés pour des essais de chimiothérapie de phase II. Les patients présentant une rechute métastatique sont évalués pour une greffe de moelle osseuse ou de cellules souches du sang périphérique.

Les patients sont suivis tous les 2 mois jusqu'à 2 ans après le diagnostic, tous les 3 mois pendant 1 an, tous les 6 mois pendant 2 ans, puis annuellement jusqu'à 10 ans après le diagnostic.

RECUL PROJETÉ : Un total de 400 patients atteints d'une maladie non métastatique à haut risque seront comptabilisés pour cette étude dans un délai d'environ 4 ans.