Kirurgi etterfulgt av kjemoterapi ved behandling av unge pasienter med bløtvevssarkom

MÅL:

• Vurder om gode overlevelsesrater kan opprettholdes for pasienter med stadie I (patologisk T1) bløtvevssarkom (STS) behandlet med begrenset kjemoterapi etter fullstendig kirurgisk reseksjon, og om sykdomsfri overlevelse kan forbedres ved å forbedre presisjonen av forbehandlingsstadie og vurdering av fullstendigheten av reseksjonen.
• Sammenlign overlevelsen til pasienter med høyrisiko ikke-metastatisk STS behandlet med alternerende regimer av karboplatin, epirubicin og vinkristin (CEV) og ifosfamid, vinkristin og etoposid (IVE) vs fortsettelse av ifosfamid, vinkristin og daktinomycin (IVA) etter innledende behandling med IVA.
• Vurder om det forbedrede resultatet sett for pasienter med stadium III (nodepositiv) STS i en tidligere protokoll (SIOP-MMT-89) kan opprettholdes med 3 kurer med alternerende CEV/IVE uten å endre lokal terapi.
• Sammenlign utfallet av pasienter med ikke-metastatisk STS med de med STS i stadium IV som er registrert på denne protokollen, men som er henvist til behandling i European Intergroup Stage IV Study.
• Vurder overlevelse og risiko for senfølger hos pasienter med ikke-rabdomyosarkom maligne mesenkymale svulster behandlet på denne protokollen.
• Evaluer rollen til neoadjuvant kjemoterapi, nye prognostiske faktorer (f.eks. ploidi, histologisk gradering) og anbefalinger for behandling av fibrosarkom hos spedbarn og fibromatoser.
• Vurder ifosfamid nefrotoksisitet basert på total administrert dose og langtidstoksisitet basert på potensiell prediktiv verdi av tidlig bevis på nefrotoksisitet.

OVERSIKT: Dette er en randomisert studie for pasienter med høyrisiko, ikke-metastatisk sarkom, bortsett fra de med følgende egenskaper: alder under 6 måneder, stadium I/II ikke-alveolær orbital tumor, stadium III sykdom eller alder under 3 år med parameningeal sykdom. Pasientene er stratifisert etter sykdomstype (rabdomyosarkom (RMS) vs ikke-RMS sykdom), parameningealt sykdomssted og deltakende senter. Pasienter med RMS randomiseres videre ved alveolær histologi. Randomisering skjer etter den første kuren med kjemoterapi.

Alle pasienter, uavhengig av sykdomsstadium, er registrert til denne studien og utfallet følges, selv om pasienter med metastatisk RMS eller ikke-RMS maligne mesenkymale svulster blir henvist til behandling på SIOP-MMT-98 studien. Pasienter som er diagnostisert mer enn 8 uker før innreise eller som ikke er tilgjengelige for oppfølging, behandles ikke i studien. Dosene endres for pasienter under 1 år eller under 10 kg kroppsvekt. Alle andre pasienter får tildelt terapi basert på risikogruppe.

Etter operasjonen fortsetter pasienter med fullstendig reseksjon og med påviste eller mulige kjemosensitive histologier til kjemoterapi på lavrisikoregimet. Pasienter med tvilsom fullstendighet av reseksjonen fortsetter til kjemoterapi for standard- eller høyrisikosvulster, etter behov. Uavhengig av reseksjonsresultater, fortsetter pasienter som gjennomgikk skrotumoperasjoner for paratestikulære svulster til kjemoterapi for standardrisikosvulster. Alveolar RMS anses som høyrisiko.

LAVRISIKO-TUMORER (T1 N0 M0): Strategi 951

• Tumorer må være resekterbare uten omfattende, lemlestende kirurgi, og reseksjonsmarginer må være mikroskopisk negative på alle steder. Pasienter med positive marginer kan gjennomgå reeksisjon.
• Vincristin administreres ukentlig i 4 uker med daktinomycin gitt samme dag som den første og fjerde dosen av vincristin. Kurset gjentas én gang etter 3 ukers hvile.

STANDARDRISIKO TUMORE (T1-2 N0 M0): Strategi 952

• Etter reseksjon som ovenfor, får pasienter med ufullstendig reseksjonert T1-svulster, fullstendig reseksjonert T1-svulst som strekker seg utover vevet eller opprinnelsesorganet, eller fullstendig eller ufullstendig reseksjonert T2-svulster på gunstige steder (vagina, livmor eller paratestikulær region) kjemoterapi på dette regimet .
• Ifosfamid, vinkristin og daktinomycin (IVA) startes innen 8 uker etter operasjonen og administreres hver 3. uke i 3 kurer; kun under dette kurset, gis vinkristin ukentlig gjennom de 6 ukene. Respons vurderes i uke 8.
• Pasienter med minst 50 % respons i uke 8 får 3 nye IVA-kurer og vurderes på nytt i uke 17; de med full respons (CR) avbryter behandlingen, mens de med mindre enn CR begynner med lokal terapi (beskrevet nedenfor) i uke 18 samtidig med 3 nye kurer med IVA (med mindre det ikke ble sett ytterligere respons etter uke 8).
• Pasienter med mindre enn 50 % respons i uke 8 får karboplatin, epirubicin og vinkristin (CEV) i uke 9, 15 og 21 og ifosfamid, vinkristin og etoposid (IVE) i uke 12, 18 og 24. Pasienter med mindre enn CR ved uke 17 får samtidig lokal terapi fra uke 18.

HØYRISIKO-TUMORER: Strategi 953

• Pasienter med høyrisikosvulster etter operasjon randomiseres til IVA som i strategi 952 (Arm I) eller til 3 uker IVA (1 kur) som i Strategi 952 etterfulgt av CEV og IVE som i Strategi 952 (Arm II). Respons vurderes ved uke 8. Pasienter med parameningeal sykdom som er minst 3 år går videre til strålebehandling i uke 9, uavhengig av respons.
• Pasienter på arm I med minst 50 % respons i uke 8 mottar 3 nye kurer med IVA og blir revurdert i uke 17; de som fortsetter å svare mellom uke 8 og 17 får 3 tilleggskurs med IVA. Pasienter uten ytterligere respons får 4 alternerende kurer med CEV og IVE. Alle pasienter med mindre enn CR ved uke 17 begynner lokal terapi i uke 18 samtidig med tilleggskjemoterapien. Pasienter på arm I med mindre enn 50 % respons ved uke 8 mottar vekselvis CEV og IVE som i strategi 952. Pasienter med mindre enn CR ved uke 17 begynner samtidig lokal terapi ved uke 18.
• Pasienter på arm II som har minst 50 % respons i uke 8 fortsetter behandlingen med 2 kurer med sekvensiell IVA, CEV og IVE. Lokal terapi administreres samtidig, fra uke 18, til pasienter som ikke har oppnådd CR innen uke 17. Pasienter på arm II som har mindre enn 50 % respons ved uke 8, fortsetter umiddelbart til lokal terapi med ytterligere kjemoterapi etter utrederens skjønn. Pasienter med mindre enn CR etter lokal terapi vurderes for behandling etter en fase II-protokoll.

LOKAL TERAPI

• Lokal terapi består av konservativ reseksjon av gjenværende sykdom (med mindre mer invalidiserende kirurgi er hensiktsmessig). Pasienter med gjenværende sykdom etter operasjon gjennomgår ekstern strålebehandling 5 dager per uke i 6-7 uker eller brakyterapi; hyperfraksjonering er spesifikt utelukket. For pasienter som får strålebehandling utelates daktinomycindosen i IVA-kuren fra den midterste kuren av kjemoterapi og muligens den siste kuren med kjemoterapi ved samtidig administrering. Pasienter som får alternerende CEV og IVE får kursene reversert under samtidig strålebehandling, med mulig utelatelse av epirubicin i den tredje kursen.
• Radikal kirurgi vurderes for alle pasienter som har restsykdom i uke 27.

BEHANDLING FOR TILBAKE

• Pasienter behandlet med Strategi 951 fortsetter til terapi med minst 6 alternerende kurer med IVE og CEV, med lokal terapi initiert etter den andre kuren. Andre pasienter får minst 6 alternerende kurer med CEV og vinkristin, karboplatin og etoposid (modifisert Vincaepi), med lokal terapi initiert etter den andre kuren. Pasienter som allerede har fått begge regimene kan behandles på nytt med karboplatin og etoposid og vinkristin og cyklofosfamid hvis tilbakefall oppstår mer enn 6 måneder etter behandling, mens de som får tilbakefall på mindre enn 6 måneder vurderes for fase II kjemoterapistudier. Pasienter med metastatisk tilbakefall blir evaluert for transplantasjon av benmarg eller perifert blodstamcelle.

Pasientene følges hver 2. måned til 2 år etter diagnose, hver 3. måned i 1 år, hver 6. måned i 2 år, og deretter årlig til 10 år etter diagnose.

PROSJERT PÅLEGGING: Totalt 400 pasienter med høyrisiko ikke-metastatisk sykdom vil bli påløpt for denne studien innen ca. 4 år.