Kirurgi efterfulgt af kemoterapi ved behandling af unge patienter med bløddelssarkom

MÅL:

• Vurder, om der kan opretholdes gode overlevelsesrater for patienter med fase I (patologisk T1) bløddelssarkomer (STS) behandlet med begrænset kemoterapi efter fuldstændig kirurgisk resektion, og om sygdomsfri overlevelse kan forbedres ved at forbedre præcisionen af ​​forbehandlingsstadieinddelingen og vurdering af fuldstændigheden af ​​resektionen.
• Sammenlign overlevelsen af ​​patienter med højrisiko ikke-metastatisk STS behandlet med alternerende regimer af carboplatin, epirubicin og vincristin (CEV) og ifosfamid, vincristin og etoposid (IVE) vs. fortsættelse af ifosfamid, vincristin og dactinomycin (IVA) efter indledende behandling med IVA.
• Vurder om det forbedrede resultat set for patienter med stadium III (knudepositiv) STS i en tidligere protokol (SIOP-MMT-89) kan opretholdes med 3 forløb med alternerende CEV/IVE uden at ændre lokal terapi.
• Sammenlign udfaldet af patienter med ikke-metastatisk STS med dem med STS i trin IV, som er registreret på denne protokol, men som er henvist til behandling i det europæiske intergruppe trin IV-studie.
• Vurder overlevelse og risikoen for senfølger hos patienter med non-rhabdomyosarkom maligne mesenkymale tumorer behandlet efter denne protokol.
• Evaluer rollen af ​​neoadjuverende kemoterapi, nye prognostiske faktorer (f.eks. ploidi, histologisk gradering) og anbefalinger til behandling af fibrosarkom hos spædbørn og fibromatoser.
• Vurder ifosfamid nefrotoksicitet baseret på den samlede administrerede dosis og langtidstoksiciteten baseret på den potentielle forudsigelige værdi af tidlige tegn på nefrotoksicitet.

OVERSIGT: Dette er en randomiseret undersøgelse for patienter med højrisiko, ikke-metastatisk sarkom, undtagen dem med følgende karakteristika: alder mindre end 6 måneder, stadium I/II non-alveolær orbital tumor, stadium III sygdom eller alder under 3 år med parameningeal sygdom. Patienterne er stratificeret efter sygdomstype (rhabdomyosarkom (RMS) vs ikke-RMS-sygdom), parameningealt sygdomssted og deltagende center. Patienter med RMS randomiseres yderligere ved alveolær histologi. Randomisering sker efter det første kemoterapiforløb.

Alle patienter, uanset sygdomsstadium, er registreret til denne undersøgelse, og resultatet følges, selvom patienter med metastatisk RMS eller non-RMS maligne mesenkymale tumorer henvises til behandling på SIOP-MMT-98 undersøgelsen. Patienter, der er diagnosticeret mere end 8 uger før indrejsen, eller som ikke er tilgængelige for opfølgning, behandles ikke på undersøgelse. Doserne ændres til patienter under 1 år eller under 10 kg legemsvægt. Alle andre patienter tildeles terapi baseret på risikogruppe.

Efter operationen fortsætter patienter med fuldstændig resektion og med dokumenterede eller mulige kemosensitive histologier til kemoterapi på lavrisiko-regimen. Patienter med tvivlsom fuldstændighed af resektion fortsætter til kemoterapi for standard- eller højrisikotumorer, alt efter hvad der er relevant. Uanset resektionsresultater fortsætter patienter, der har gennemgået skrotumoperationer for paratestikulære tumorer, til kemoterapi for standard-risiko tumorer. Alveolær RMS anses for høj risiko.

LAVRISIKO TUMORE (T1 N0 M0): Strategi 951

• Tumorer skal være resekterbare uden omfattende, lemlæstende kirurgi, og resektionsmarginer skal være mikroskopisk negative på alle steder. Patienter med positive marginer kan gennemgå re-excision.
• Vincristin administreres ugentligt i 4 uger med dactinomycin givet samme dag som den første og fjerde dosis vincristin. Kurset gentages én gang efter 3 ugers hvile.

STANDARD-RISIKO TUMOOR (T1-2 N0 M0): Strategi 952

• Efter resektion som ovenfor modtager patienter med ufuldstændigt resekerede T1-tumorer, fuldstændigt resekerede T1-tumorer, der strækker sig ud over vævet eller oprindelsesorganet, eller fuldstændigt eller ufuldstændigt resekerede T2-tumorer på gunstige steder (vagina, uterus eller paratestikulær region) kemoterapi på dette regime .
• Ifosfamid, vincristin og dactinomycin (IVA) startes inden for 8 uger efter operationen og administreres hver 3. uge i 3 kure; Kun under dette forløb administreres vincristin ugentligt i løbet af de 6 uger. Svar vurderes i uge 8.
• Patienter med mindst 50 % respons i uge 8 modtager 3 flere IVA-forløb og revurderes i uge 17; dem med komplet respons (CR) afbryder behandlingen, mens dem med mindre end CR begynder lokal terapi (beskrevet nedenfor) i uge 18 samtidig med 3 flere IVA-forløb (medmindre der ikke blev set yderligere respons efter uge 8).
• Patienter med mindre end 50 % respons i uge 8 får carboplatin, epirubicin og vincristin (CEV) i uge 9, 15 og 21 og ifosfamid, vincristin og etoposid (IVE) i uge 12, 18 og 24. Patienter med mindre end en CR i uge 17 modtager samtidig lokal terapi begyndende i uge 18.

HØJRISIKO TUMOORER: Strategi 953

• Patienter med højrisikotumorer efter operation randomiseres til IVA som i strategi 952 (Arm I) eller til 3 ugers IVA (1 kursus) som i Strategi 952 efterfulgt af CEV og IVE som i Strategi 952 (Arm II). Respons vurderes i uge 8. Patienter med parameningeal sygdom, der er mindst 3 år, går i strålebehandling i uge 9, uanset respons.
• Patienter på arm I med mindst 50 % respons i uge 8 modtager 3 flere IVA-forløb og revurderes i uge 17; dem, der fortsætter med at svare mellem uge 8 og 17, modtager 3 ekstra IVA-kurser. Patienter uden yderligere respons modtager 4 alternerende forløb med CEV og IVE. Alle patienter med mindre end CR i uge 17 begynder lokal terapi i uge 18 samtidig med den supplerende kemoterapi. Patienter på arm I med mindre end 50 % respons i uge 8 modtager skiftevis CEV og IVE som i strategi 952. Patienter med mindre end en CR i uge 17 begynder samtidig lokal terapi i uge 18.
• Patienter på arm II, som har mindst 50 % respons i uge 8, fortsætter behandlingen med 2 forløb med sekventiel IVA, CEV og IVE. Lokal terapi administreres sideløbende, begyndende i uge 18, til patienter, der ikke har opnået en CR i uge 17. Patienter på arm II, som har mindre end 50 % respons i uge 8, går straks videre til lokal terapi med yderligere kemoterapi efter investigators skøn. Patienter med mindre end en CR efter lokal terapi overvejes til behandling efter en fase II-protokol.

LOKAL TERAPI

• Lokal terapi består af konservativ resektion af resterende sygdom (medmindre mere invaliderende operation er passende). Patienter med resterende sygdom efter operation gennemgår ekstern strålebehandling 5 dage om ugen i 6-7 uger eller brachyterapi; hyperfraktionering er specifikt udelukket. For patienter, der får strålebehandling, udelades dactinomycin-dosis i IVA-kuren fra det midterste kemoterapiforløb og muligvis det sidste kemoterapiforløb ved samtidig administration. Patienter, der får skiftevis CEV og IVE, får vendt kurserne under samtidig strålebehandling, med mulig udeladelse af epirubicin i det tredje kursus.
• Radikal kirurgi overvejes for enhver patient, der har restsygdom i uge 27.

BEHANDLING FOR TILBAGEFALD

• Patienter behandlet med Strategi 951 fortsætter til terapi med mindst 6 alternerende forløb af IVE og CEV, med lokal terapi påbegyndt efter det andet forløb. Andre patienter får mindst 6 alternerende forløb med CEV og vincristin, carboplatin og etoposid (modificeret Vincaepi), med lokal terapi påbegyndt efter det andet forløb. Patienter, der allerede har modtaget begge regimer, kan blive genbehandlet med carboplatin og etoposid og vincristin og cyclophosphamid, hvis tilbagefald opstår mere end 6 måneder efter behandlingen, mens de, der får tilbagefald på mindre end 6 måneder, overvejes til fase II kemoterapiforsøg. Patienter med metastatisk tilbagefald evalueres for knoglemarvs- eller stamcelletransplantation af perifert blod.

Patienterne følges hver 2. måned indtil 2 år efter diagnosen, hver 3. måned i 1 år, hver 6. måned i 2 år og derefter årligt indtil 10 år efter diagnosen.

PROJEKTERET TILSLUTNING: I alt 400 patienter med højrisiko ikke-metastatisk sygdom vil blive optjent til denne undersøgelse inden for ca. 4 år.