Chirurgie gevolgd door chemotherapie bij de behandeling van jonge patiënten met wekedelensarcoom

DOELSTELLINGEN:

• Beoordeel of goede overlevingspercentages kunnen worden behouden voor patiënten met stadium I (pathologische T1) weke delen sarcomen (STS) die worden behandeld met beperkte chemotherapie na volledige chirurgische resectie, en of de ziektevrije overleving kan worden verbeterd door de precisie van de stadiëring vóór de behandeling te verbeteren en de beoordeling van de volledigheid van de resectie.
• Vergelijk de overleving van patiënten met niet-gemetastaseerde STS met hoog risico die werden behandeld met afwisselende regimes van carboplatine, epirubicine en vincristine (CEV) en ifosfamide, vincristine en etoposide (IVE) versus voortzetting van ifosfamide, vincristine en dactinomycine (IVA) na initiële therapie met IVA.
• Beoordeel of het verbeterde resultaat dat werd waargenomen voor patiënten met stadium III (positieve klier) STS in een eerder protocol (SIOP-MMT-89) kan worden gehandhaafd met 3 kuren afwisselend CEV/IVE zonder de lokale therapie te wijzigen.
• Vergelijk het resultaat van patiënten met niet-gemetastaseerde STS met patiënten met stadium IV STS die zijn geregistreerd in dit protocol, maar verwezen naar behandeling in de Europese Intergroep Stage IV-studie.
• Beoordeel de overleving en het risico op late gevolgen bij patiënten met niet-rhabdomyosarcoom kwaadaardige mesenchymale tumoren die volgens dit protocol worden behandeld.
• Evalueer de rol van neoadjuvante chemotherapie, nieuwe prognostische factoren (bijv. Ploïdie, histologische indeling) en aanbevelingen voor de behandeling van fibrosarcoom bij zuigelingen en van fibromatose.
• Beoordeel de nefrotoxiciteit van ifosfamide op basis van de totale toegediende dosis en de toxiciteit op lange termijn op basis van de potentiële voorspellende waarde van vroege tekenen van nefrotoxiciteit.

OVERZICHT: Dit is een gerandomiseerde studie voor patiënten met een hoog risico, niet-gemetastaseerd sarcoom, behalve patiënten met de volgende kenmerken: leeftijd jonger dan 6 maanden, stadium I/II niet-alveolaire orbitale tumor, stadium III ziekte of leeftijd jonger dan 3 jaar met parameningeale ziekte. Patiënten zijn gestratificeerd volgens ziektetype (rabdomyosarcoom (RMS) versus niet-RMS-ziekte), parameningeale ziekteplaats en deelnemend centrum. Patiënten met RMS worden verder gerandomiseerd door alveolaire histologie. Randomisatie vindt plaats na de eerste chemokuur.

Alle patiënten, ongeacht het ziektestadium, worden geregistreerd voor deze studie en de uitkomst wordt gevolgd, hoewel patiënten met gemetastaseerde RMS of niet-RMS kwaadaardige mesenchymale tumoren worden doorverwezen voor behandeling in de SIOP-MMT-98-studie. Patiënten die meer dan 8 weken voor opname zijn gediagnosticeerd of die niet beschikbaar zijn voor follow-up, worden tijdens het onderzoek niet behandeld. Doses zijn aangepast voor patiënten jonger dan 1 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg. Alle andere patiënten krijgen therapie toegewezen op basis van risicogroep.

Na de operatie gaan patiënten met volledige resectie en met bewezen of mogelijke chemogevoelige histologieën over op chemotherapie volgens het regime met laag risico. Patiënten met een twijfelachtige volledigheid van de resectie gaan over op chemotherapie voor standaardrisico- of hoogrisicotumoren, naargelang het geval. Ongeacht de resultaten van de resectie, gaan patiënten die scrotumchirurgie ondergingen voor paratesticulaire tumoren over op chemotherapie voor standaardrisicotumoren. Alveolaire RMS wordt als een hoog risico beschouwd.

LAAG RISICO TUMOREN (T1 N0 M0): Strategie 951

• Tumoren moeten reseceerbaar zijn zonder uitgebreide, mutilerende chirurgie, en resectiemarges moeten op alle plaatsen microscopisch negatief zijn. Patiënten met positieve marges kunnen een re-excisie ondergaan.
• Vincristine wordt gedurende 4 weken wekelijks toegediend met dactinomycine op dezelfde dag als de eerste en vierde dosis vincristine. De cursus wordt eenmaal herhaald na een rustperiode van 3 weken.

STANDAARD-RISICO TUMOREN (T1-2 N0 M0): Strategie 952

• Na resectie zoals hierboven, krijgen patiënten met onvolledig gereseceerde T1-tumoren, volledig gereseceerde T1-tumoren die zich buiten het weefsel of orgaan van oorsprong uitstrekken, of volledig of onvolledig gereseceerde T2-tumoren op gunstige plaatsen (vagina, baarmoeder of paratesticulaire regio) chemotherapie volgens dit regime .
• Ifosfamide, vincristine en dactinomycine (IVA) wordt gestart binnen 8 weken na de operatie en elke 3 weken toegediend gedurende 3 kuren; alleen tijdens deze kuur wordt vincristine gedurende de 6 weken wekelijks toegediend. De respons wordt beoordeeld in week 8.
• Patiënten met een respons van ten minste 50% in week 8 krijgen nog 3 IVA-kuren en worden opnieuw beoordeeld in week 17; degenen met een complete respons (CR) stoppen met de behandeling, terwijl degenen met minder dan een CR beginnen met lokale therapie (hieronder beschreven) in week 18, gelijktijdig met nog 3 IVA-kuren (tenzij na week 8 geen verdere respons werd gezien).
• Patiënten met een respons van minder dan 50% in week 8 krijgen carboplatine, epirubicine en vincristine (CEV) in week 9, 15 en 21 en ifosfamide, vincristine en etoposide (IVE) in week 12, 18 en 24. Patiënten met minder dan een CR in week 17 krijgen gelijktijdige lokale therapie vanaf week 18.

TUMOREN MET HOOG RISICO: Strategie 953

• Patiënten met risicovolle tumoren na de operatie worden gerandomiseerd naar IVA zoals in strategie 952 (arm I) of naar 3 weken IVA (1 kuur) zoals in strategie 952, gevolgd door CEV en IVE zoals in strategie 952 (arm II). De respons wordt beoordeeld in week 8. Patiënten met parameningeale ziekte die minstens 3 jaar oud zijn, gaan over op radiotherapie in week 9, ongeacht de respons.
• Patiënten in arm I met een respons van ten minste 50% in week 8 krijgen nog 3 IVA-kuren en worden opnieuw beoordeeld in week 17; degenen die tussen week 8 en week 17 blijven reageren, krijgen 3 extra kuren IVA. Patiënten zonder verdere respons krijgen 4 afwisselende kuren CEV en IVE. Alle patiënten met minder dan een CR in week 17 beginnen met lokale therapie in week 18 gelijktijdig met de aanvullende chemotherapie. Patiënten in arm I met een respons van minder dan 50% in week 8 krijgen afwisselend CEV en IVE zoals in Strategie 952. Patiënten met minder dan een CR in week 17 beginnen met gelijktijdige lokale therapie in week 18.
• Patiënten in arm II die in week 8 een respons van ten minste 50% hebben, zetten de behandeling voort met 2 opeenvolgende kuren IVA, CEV en IVE. Lokale therapie wordt gelijktijdig toegediend, beginnend op week 18, aan patiënten die in week 17 geen CR hebben bereikt. Patiënten in arm II die in week 8 minder dan 50% respons hebben, gaan onmiddellijk over op lokale therapie met aanvullende chemotherapie naar goeddunken van de onderzoeker. Patiënten met minder dan een CR na lokale therapie komen in aanmerking voor behandeling volgens een fase II-protocol.

LOKALE THERAPIE

• Lokale therapie bestaat uit conservatieve resectie van resterende ziekte (tenzij een meer slopende operatie geschikt is). Patiënten met resterende ziekte na een operatie ondergaan radiotherapie met uitwendige stralen 5 dagen per week gedurende 6-7 weken of brachytherapie; hyperfractionering is specifiek uitgesloten. Voor patiënten die radiotherapie krijgen, wordt de dosis dactinomycine in het IVA-regime weggelaten uit de middelste chemokuur en mogelijk de laatste chemotherapiekuur tijdens gelijktijdige toediening. Bij patiënten die afwisselend CEV en IVE krijgen, worden de kuren omgekeerd tijdens gelijktijdige radiotherapie, met mogelijk weglaten van epirubicine voor de derde kuur.
• Radicale chirurgie wordt overwogen voor elke patiënt met restziekte in week 27.

BEHANDELING VOOR TERUGVAL

• Patiënten die met Strategie 951 worden behandeld, gaan over op therapie met ten minste 6 afwisselende kuren van IVE en CEV, waarbij na de tweede kuur lokale therapie wordt gestart. Andere patiënten krijgen ten minste zes afwisselende kuren met CEV en vincristine, carboplatine en etoposide (gemodificeerde Vincaepi), waarbij lokale therapie wordt gestart na de tweede kuur. Patiënten die al een van beide schema's hebben gekregen, kunnen opnieuw worden behandeld met carboplatine en etoposide en vincristine en cyclofosfamide als een terugval meer dan 6 maanden na de behandeling optreedt, terwijl degenen die binnen minder dan 6 maanden terugvallen in aanmerking komen voor fase II-chemotherapieonderzoeken. Patiënten met gemetastaseerde terugval worden beoordeeld op beenmerg- of stamceltransplantatie uit perifeer bloed.

Patiënten worden elke 2 maanden gevolgd tot 2 jaar na de diagnose, elke 3 maanden gedurende 1 jaar, elke 6 maanden gedurende 2 jaar en vervolgens jaarlijks tot 10 jaar na de diagnose.

VERWACHTE ACCRUAL: In totaal zullen 400 patiënten met een niet-gemetastaseerde ziekte met een hoog risico binnen ongeveer 4 jaar voor deze studie worden opgebouwd.