Chirurgia seguita da chemioterapia nel trattamento di giovani pazienti con sarcoma dei tessuti molli

OBIETTIVI:

• Valutare se è possibile mantenere buoni tassi di sopravvivenza per i pazienti con sarcomi dei tessuti molli (STS) di stadio I (T1 patologico) trattati con chemioterapia limitata dopo resezione chirurgica completa e se la sopravvivenza libera da malattia può essere migliorata migliorando la precisione della stadiazione pretrattamento e la valutazione della completezza della resezione.
• Confrontare la sopravvivenza dei pazienti con STS non metastatico ad alto rischio trattati con regimi alternati di carboplatino, epirubicina e vincristina (CEV) e ifosfamide, vincristina ed etoposide (IVE) rispetto alla continuazione di ifosfamide, vincristina e dactinomicina (IVA) dopo la terapia iniziale con IVA.
• Valutare se il miglioramento del risultato osservato per i pazienti con STS in stadio III (nodo positivo) in un protocollo precedente (SIOP-MMT-89) può essere mantenuto con 3 cicli di alternanza CEV/IVE senza alterare la terapia locale.
• Confrontare l'esito dei pazienti con STS non metastatico con quelli con STS in stadio IV registrati in questo protocollo ma indirizzati al trattamento nello studio intergruppo europeo Stage IV.
• Valutare la sopravvivenza e il rischio di sequele tardive nei pazienti con tumori mesenchimali maligni non rabdomiosarcoma trattati con questo protocollo.
• Valutare il ruolo della chemioterapia neoadiuvante, nuovi fattori prognostici (ad es. ploidia, classificazione istologica) e raccomandazioni per la gestione del fibrosarcoma nei neonati e delle fibromatosi.
• Valutare la nefrotossicità dell'ifosfamide in base alla dose totale somministrata e la tossicità a lungo termine in base al potenziale valore predittivo di evidenza precoce di nefrotossicità.

SCHEMA: Questo è uno studio randomizzato per pazienti con sarcoma non metastatico ad alto rischio, ad eccezione di quelli con le seguenti caratteristiche: età inferiore a 6 mesi, tumore orbitale non alveolare in stadio I/II, malattia in stadio III o età inferiore a 3 anni con malattia parameningea. I pazienti sono stati stratificati in base al tipo di malattia (rabdomiosarcoma (RMS) vs malattia non-RMS), sede parameningea della malattia e centro partecipante. I pazienti con RMS sono ulteriormente randomizzati dall'istologia alveolare. La randomizzazione avviene dopo il primo ciclo di chemioterapia.

Tutti i pazienti, indipendentemente dallo stadio della malattia, sono iscritti a questo studio e l'esito viene seguito, sebbene i pazienti con RMS metastatico o tumori mesenchimali maligni non-RMS siano indirizzati al trattamento nello studio SIOP-MMT-98. I pazienti diagnosticati più di 8 settimane prima dell'ingresso o che non sono disponibili per il follow-up non sono trattati nello studio. Le dosi sono modificate per i pazienti di età inferiore a 1 anno o di peso corporeo inferiore a 10 kg. A tutti gli altri pazienti viene assegnata la terapia in base al gruppo di rischio.

Dopo l'intervento chirurgico, i pazienti con resezione completa e con istologie chemiosensibili provate o possibili procedono alla chemioterapia con il regime a basso rischio. I pazienti con dubbia completezza della resezione procedono alla chemioterapia per tumori a rischio standard o ad alto rischio, a seconda dei casi. Indipendentemente dai risultati della resezione, i pazienti sottoposti a chirurgia scrotale per tumori paratesticolari procedono alla chemioterapia per tumori a rischio standard. La RMS alveolare è considerata ad alto rischio.

TUMORI A BASSO RISCHIO (T1 N0 M0): Strategia 951

• I tumori devono essere resecabili senza interventi chirurgici estesi e mutilanti e i margini di resezione devono essere microscopicamente negativi in ​​tutti i siti. I pazienti con margini positivi possono essere sottoposti a nuova escissione.
• La vincristina viene somministrata settimanalmente per 4 settimane con la dactinomicina somministrata lo stesso giorno della prima e della quarta dose di vincristina. Il corso viene ripetuto una volta dopo un riposo di 3 settimane.

TUMORI A RISCHIO STANDARD (T1-2 N0 M0): Strategia 952

• Dopo la resezione come sopra, i pazienti con tumori T1 resecati in modo incompleto, tumori T1 completamente resecati che si estendevano oltre il tessuto o l'organo di origine, o tumori T2 completamente o incompletamente resecati in siti favorevoli (vagina, utero o regione paratesticolare) ricevono la chemioterapia con questo regime .
• Ifosfamide, vincristina e dactinomicina (IVA) vengono iniziate entro 8 settimane dall'intervento e somministrate ogni 3 settimane per 3 cicli; solo durante questo corso, la vincristina viene somministrata settimanalmente durante le 6 settimane. La risposta viene valutata alla settimana 8.
• I pazienti con almeno una risposta del 50% alla settimana 8 ricevono altri 3 cicli di IVA e vengono rivalutati alla settimana 17; quelli con una risposta completa (CR) interrompono il trattamento, mentre quelli con meno di una risposta completa iniziano la terapia locale (descritta di seguito) alla settimana 18 in concomitanza con altri 3 cicli di IVA (a meno che non sia stata osservata alcuna ulteriore risposta dopo la settimana 8).
• I pazienti con una risposta inferiore al 50% alla settimana 8 ricevono carboplatino, epirubicina e vincristina (CEV) alle settimane 9, 15 e 21 e ifosfamide, vincristina ed etoposide (IVE) alle settimane 12, 18 e 24. I pazienti con meno di una risposta completa alla settimana 17 ricevono una terapia locale concomitante a partire dalla settimana 18.

TUMORI AD ALTO RISCHIO: Strategia 953

• I pazienti con tumori ad alto rischio dopo l'intervento chirurgico sono randomizzati a IVA come nella strategia 952 (Braccio I) o a 3 settimane di IVA (1 ciclo) come nella Strategia 952 seguita da CEV e IVE come nella Strategia 952 (Braccio II). La risposta viene valutata alla settimana 8. I pazienti con malattia parameningea che hanno almeno 3 anni di età procedono alla radioterapia alla settimana 9, indipendentemente dalla risposta.
• I pazienti nel braccio I con almeno una risposta del 50% alla settimana 8 ricevono altri 3 cicli di IVA e vengono rivalutati alla settimana 17; coloro che continuano a rispondere tra le settimane 8 e 17 ricevono 3 corsi aggiuntivi di IVA. I pazienti senza ulteriore risposta ricevono 4 cicli alternati di CEV e IVE. Tutti i pazienti con meno di una CR alla settimana 17 iniziano la terapia locale alla settimana 18 in concomitanza con la chemioterapia aggiuntiva. I pazienti nel braccio I con una risposta inferiore al 50% alla settimana 8 ricevono CEV e IVE alternati come nella Strategia 952. I pazienti con meno di una risposta completa alla settimana 17 iniziano la terapia locale concomitante alla settimana 18.
• I pazienti del braccio II che hanno almeno una risposta del 50% alla settimana 8 continuano il trattamento con 2 cicli di IVA, CEV e IVE sequenziali. La terapia locale viene somministrata contemporaneamente, a partire dalla settimana 18, ai pazienti che non hanno raggiunto una risposta completa entro la settimana 17. I pazienti del Braccio II che hanno una risposta inferiore al 50% alla settimana 8 procedono immediatamente alla terapia locale con ulteriore chemioterapia a discrezione dello sperimentatore. I pazienti con meno di una CR dopo la terapia locale sono considerati per il trattamento secondo un protocollo di fase II.

TERAPIA LOCALE

• La terapia locale consiste nella resezione conservativa della malattia residua (a meno che non sia appropriato un intervento chirurgico più debilitante). I pazienti con malattia residua dopo intervento chirurgico vengono sottoposti a radioterapia a fasci esterni 5 giorni a settimana per 6-7 settimane o brachiterapia; l'iperfrazionamento è espressamente escluso. Per i pazienti sottoposti a radioterapia, la dose di dactinomicina nel regime IVA viene omessa dal ciclo intermedio della chemioterapia e possibilmente dall'ultimo ciclo di chemioterapia durante la somministrazione concomitante. I pazienti che ricevono CEV e IVE alternati hanno i decorsi invertiti durante la radioterapia concomitante, con possibile omissione di epirubicina per il terzo ciclo.
• La chirurgia radicale è considerata per tutti i pazienti che presentano malattia residua alla settimana 27.

TRATTAMENTO PER LA RECIDIVA

• I pazienti trattati con Strategy 951 procedono alla terapia con almeno 6 cicli alternati di IVE e CEV, con terapia locale iniziata dopo il secondo ciclo. Altri pazienti ricevono almeno 6 cicli alternati di CEV e vincristina, carboplatino ed etoposide (vincaepi modificato), con terapia locale iniziata dopo il secondo ciclo. I pazienti che hanno già ricevuto entrambi i regimi possono essere ritrattati con carboplatino ed etoposide e vincristina e ciclofosfamide se la recidiva si verifica più di 6 mesi dopo il trattamento, mentre quelli che hanno una ricaduta in meno di 6 mesi sono considerati per gli studi chemioterapici di fase II. I pazienti con recidiva metastatica vengono valutati per il trapianto di midollo osseo o di cellule staminali del sangue periferico.

I pazienti vengono seguiti ogni 2 mesi fino a 2 anni dopo la diagnosi, ogni 3 mesi per 1 anno, ogni 6 mesi per 2 anni e poi annualmente fino a 10 anni dopo la diagnosi.

ATTRIBUZIONE PROIETTATA: un totale di 400 pazienti con malattia non metastatica ad alto rischio sarà accumulato per questo studio entro circa 4 anni.