Depsipeptide 治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤和外周 T 细胞淋巴瘤患者
缩肽肽在皮肤 T 细胞淋巴瘤和复发性外周 T 细胞淋巴瘤患者中的 II 期试验
背景：
NSC630176 是一种来自紫色色杆菌的缩酚肽发酵产物，对人类肿瘤细胞系具有强大的细胞毒活性，并且对人类肿瘤异种移植物和小鼠肿瘤均具有体内功效 (1-3)。
NSC 630176，在本文中称为缩酚肽，与几种常用的细胞毒剂如长春新碱、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素 C 和环磷酰胺没有交叉耐药性 (2)。 但是，根据国家癌症研究所 (NCI) 药物筛选细胞毒性概况的比较分析，它已被定义为 P-糖蛋白 (Pgp) 底物 (4)。
Depsipeptide 是一类新型抗肿瘤药物的成员，即组蛋白脱乙酰酶抑制剂。
在国家癌症研究所 (NCI) 进行的 I 期试验中，在皮肤和外周 T 细胞淋巴瘤患者中观察到最大耐受剂量 (MTD) 下的反应。
目标：
在皮肤 T 细胞淋巴瘤患者中，要检查的主要终点是总体缓解率、完全缓解率和缓解持续时间。
在复发性外周 T 细胞淋巴瘤患者中，要检查的终点是总体缓解率和完全缓解率。
评估缩酚肽对延长治疗周期的耐受性。
合格：
患有皮肤 T 细胞淋巴瘤（蕈样肉芽肿或 Sezary 综合征）或其他外周 T 细胞淋巴瘤的患者符合条件。
设计：
Depsipeptide 将以 14 mg/m^2 的剂量在第 1、8 和 15 天给药 4 小时以上。
该试验将在六个队列中进行；第 1 组，既往接受过少于或等于两次细胞毒性化疗方案的皮肤 T 细胞淋巴瘤患者；第 2 组，既往接受过少于或等于两次细胞毒性化疗方案的外周 T 细胞淋巴瘤患者；第 3 组，既往接受过两种以上细胞毒性化疗方案的皮肤和外周 T 细胞淋巴瘤患者；第 4 组，患有其他成熟 T 细胞淋巴瘤的患者；手臂 5，手臂 1 的复制手臂；第 6 组，既往接受过两种以上细胞毒性化疗方案的外周 T 细胞淋巴瘤患者；第 7 组，已接受伏立诺他治疗的皮肤 T 细胞淋巴瘤患者。
可根据毒性调整剂量。
研究概览
详细说明
背景：
NSC630176 是一种来自紫色色杆菌的缩酚肽发酵产物，对人类肿瘤细胞系具有强大的细胞毒活性，并且对人类肿瘤异种移植物和小鼠肿瘤均具有体内功效 (1-3)。
NSC 630176，在本文中称为缩酚肽，与几种常用的细胞毒剂如长春新碱、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素 C 和环磷酰胺没有交叉耐药性 (2)。 但是，根据国家癌症研究所 (NCI) 药物筛选细胞毒性概况的比较分析，它已被定义为 P-糖蛋白 (Pgp) 底物 (4)。
Depsipeptide 是一类新型抗肿瘤药物的成员，即组蛋白脱乙酰酶抑制剂。
在 NCI 进行的 I 期试验中，在皮肤和外周 T 细胞淋巴瘤患者中观察到最大耐受剂量 (MTD) 的反应。
目标：
在皮肤 T 细胞淋巴瘤患者中，要检查的主要终点是总体缓解率、完全缓解率和缓解持续时间。
在复发性外周 T 细胞淋巴瘤患者中，要检查的终点是总体缓解率和完全缓解率。
评估缩酚肽对延长治疗周期的耐受性。
合格：
患有皮肤 T 细胞淋巴瘤（蕈样肉芽肿或 Sezary 综合征）或其他外周 T 细胞淋巴瘤的患者符合条件。
设计：
Depsipeptide 将以 14 mg/m^2 的剂量在第 1、8 和 15 天给药 4 小时以上。
该试验将在六个队列中进行；第 1 组，既往接受过少于或等于两次细胞毒性化疗方案的皮肤 T 细胞淋巴瘤患者；第 2 组，既往接受过少于或等于两次细胞毒性化疗方案的外周 T 细胞淋巴瘤患者；第 3 组，既往接受过两种以上细胞毒性化疗方案的皮肤和外周 T 细胞淋巴瘤患者；第 4 组，患有其他成熟 T 细胞淋巴瘤的患者；手臂 5，手臂 1 的复制手臂；第 6 组，既往接受过两种以上细胞毒性化疗方案的外周 T 细胞淋巴瘤患者；第 7 组，已接受伏立诺他治疗的皮肤 T 细胞淋巴瘤患者。
可根据毒性调整剂量。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Adelaide、澳大利亚
- Royal Adelaide Hospital
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Melbourne、澳大利亚
- Peter MacCallum Cancer Centre
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Perth、澳大利亚
- Sir Charles Gairdner Hospital
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Arizona
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Scottsdale、Arizona、美国、85259
- Mayo Clinic Scottsdale
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Arkansas
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Little Rock、Arkansas、美国、72205
- University of Arkansas
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California
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Duarte、California、美国、91010
- City of Hope National Cancer Center
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Sacramento、California、美国、95819
- Mercy General Hospital
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、美国、20007-2197
- Georgetown University
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60611
- Northwestern University
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Maryland
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Bethesda、Maryland、美国、20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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New York
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Manhasset、New York、美国、11030
- North Shore University Hospital
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Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15261
- University of Pittsburgh
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West Virginia
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Morgantown、West Virginia、美国、26506
- West Virginia University
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
- 纳入标准：
根据下面概述的纳入标准，患者将被纳入试验的队列之一。
允许队列化疗方案。 队列状态
队列 1
皮肤 T 细胞淋巴瘤（蕈样肉芽肿或 Sezary 综合征）-2 或更少。 关闭应计
队列 2
外周 T 细胞淋巴瘤，未指定，或间变性大细胞淋巴瘤（T 和空细胞）原发性皮肤 -2 型或更少。 开放和累积
队列 3
皮肤 T 细胞淋巴瘤或外周 T 细胞淋巴瘤 - 超过 2 种。停止应计
队列 4
其他成熟 T 细胞淋巴瘤 - 任何数量。 开放和累积
队列 5
皮肤 T 细胞淋巴瘤（蕈样肉芽肿或 Sezary 综合征）-2 或更少-队列 5 是重复队列，与 #1 相同
队列 6
外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL)，未明确或间变性大细胞淋巴瘤（T 细胞和空细胞）原发性皮肤类型 - 超过 2 种。队列 3 中的 PTCL 患者迁移到该队列
队列 7
皮肤 T 细胞淋巴瘤（蕈样肉芽肿或 Sezary 综合征） 需要事先伏立诺他 - 任何数量
皮肤 T 细胞淋巴瘤 [CTCL（蕈样肉芽肿或 Sezary 综合征）IB 至 IVB 期患者符合条件。 IB 期和 IIA 期患者应该对以下列表中的至少两种既往疗法难以治疗、不耐受或已达到六个月或更长时间的反应平台期：补骨脂素加紫外线 A 照射 (PUVA)、紫外线 B (UVB) 、电子束疗法 (EBT)、光泳疗法、干扰素、全身细胞毒性化疗、局部氮芥或局部卡莫司汀 (BCNU)。 一项符合条件的先前治疗必须是局部氮芥、局部卡莫司汀或光疗（UVB、PUVA 或 EBT）。 外用类固醇、全身类维生素 A 或生物制剂不符合条件。 不适合局部氮芥、局部卡莫司汀或光疗（UVB、PUVA 或 EBT）的 IB 或 IIA 期患者有资格入组。 患者可能未接受超过两种全身性细胞毒性化疗方案。 类固醇、维甲酸和生物制剂将不被视为全身性细胞毒性化疗。 放射性标记的单克隆抗体疗法被认为等同于全身性细胞毒性化疗方案，并且必须计入两种先前的全身性细胞毒性方案。 既往接受过不超过 2 次全身性细胞毒性化疗方案的 IIB-IVB 期患者符合条件。 对既往局部治疗、皮肤照射或非细胞毒性全身治疗（即 PUVA、维甲酸或生物制品，放射性标记的单克隆抗体疗法除外）。 在 24 名患者被纳入该组后，该组被关闭，并开放了由同一患者群体构成的复制组（队列 5）。
根据修订的欧洲美洲淋巴瘤 (REAL)/世界卫生组织 (WHO) 分类 (16- 18)，在接受之前的标准治疗后经历过疾病进展并且之前接受过不超过 2 次全身细胞毒性化疗方案的人符合条件。
患有皮肤 T 细胞淋巴瘤（蕈样肉芽肿或 Sezary 综合征）或外周 T 细胞淋巴瘤（如上文定义）且接受过超过 2 次既往全身治疗并且经历过疾病进展的患者将被纳入第三个独立组。 CTCL 的协议的这一部分因修正案 H 而被关闭。
上面未包括的患有成熟 T 细胞淋巴瘤的患者将被纳入第四组。 这些包括但不限于： 肠病型 T 细胞淋巴瘤；肝脾 T 细胞淋巴瘤；皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤；血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤。 患者在接受先前的标准治疗后必须经历疾病进展。 先前方案的数量没有限制。 原始 T 细胞肿瘤和 T 细胞白血病将不被纳入。
患有外周 T 细胞淋巴瘤、性质不明或间变性大细胞淋巴瘤、T 细胞和空细胞、原发性皮肤型，如 REAL/WHO 分类 (16-18) 所定义，在接受既往标准治疗后出现疾病进展和既往接受过 2 次以上全身性细胞毒性化疗方案的患者有资格参加试验的第六组。
患有皮肤 T 细胞淋巴瘤（蕈样肉芽肿或 Sezary 综合征）或外周 T 细胞淋巴瘤的患者（如 #1 中所定义），如果之前接受过任何数量的全身治疗，并且之前接受过伏立诺他治疗，则将被纳入第三个独立组。 如果患者之前接受过伏立诺他治疗并出现疾病进展、随后复发或因毒性不得不停止用药，则他们可以被纳入该组。
可通过放射成像、评估皮肤损伤或定量 Sezary 细胞计数来测量的疾病。
患者必须：
年龄大于或等于 18 岁
具有东部合作肿瘤组 (ECOG) 0-2 的性能状态
没有严重或并发疾病并且预期寿命超过 12 周
给予书面知情同意
有生育能力的女性患者必须在 4 周内进行阴性妊娠试验，并且必须使用有效的避孕措施
性活跃的男性必须使用有效的避孕措施
实验室值（在注册前 14 天内进行）：
中性粒细胞绝对计数大于或等于 1000/微升，血小板大于或等于 l00,000/微升，胆红素（总胆红素和直接胆红素）小于或等于正常上限的 1.5 倍，天冬氨酸氨基转移酶（AST）小于或等于正常上限的 3 倍，除非损伤是由于淋巴瘤器官受累、肌酐小于或等于正常上限的 1.5 倍，或记录的肌酐清除率大于或等于 60 毫升/分钟
心脏研究（在注册后 4 周内进行）：
超声心动图或心脏磁共振成像 (MRI) 射血分数大于 50%，或多门采集扫描 (MUGA) 扫描射血分数大于或等于 45%。
用于症状管理的稳定剂量（大于 1 个月）的皮质类固醇不会排除入组。 在施用缩酚肽后将开始逐渐减量。
排除标准：
诊断不明或患有 B 细胞淋巴瘤的患者将被排除在外。
既往或并发的恶性肿瘤未经治愈。
已知的中枢神经系统 (CNS) 淋巴瘤。
4周内化疗，6周内化疗亚硝基脲类或丝裂霉素C。
2 周内进行生物制剂、免疫疗法。
人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性。
孕妇或哺乳期患者。
21 天内进行大手术。
不受控制的感染或不受控制的内科疾病。
除了符合入组第 7 组的患者外，之前接受过组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制剂治疗 T 细胞淋巴瘤的患者将被排除在外。
具有以下心脏危险因素的患者将被排除在研究之外：
患有已知心脏异常的患者，例如：
先天性长QT综合征
校正后的 QT 间期 (QTc) 间期大于 480 毫秒
在进入研究后 12 个月内发生过心肌梗塞的患者。
患有活动性冠状动脉疾病的患者，例如 加拿大 II-IV 类定义的心绞痛
筛选时记录的心电图 (ECG) 显示心脏缺血证据（ST 压低大于或等于 2 毫米）的患者。
任何怀疑患有冠状动脉疾病的患者都应转诊进行心脏病学会诊，如果证实存在活动性心肌缺血，则应排除该患者。 如果无创影像学检查结果模棱两可，则可能需要进行冠状动脉造影。
充血性心力衰竭患者符合纽约心脏协会 (NYHA) II 至 IV 类定义和/或 MUGA 扫描射血分数低于 45% 或超声心动图和/或 MRI 射血分数低于 50%。
有持续性室性心动过速 (VT)、心室颤动 (VF)、尖端扭转型室性心动过速或心脏骤停病史的患者，除非目前使用自动植入式心律转复除颤器 (AICD)。 有心律失常病史的患者应进行心电图监测和评估。
由于既往治疗或其他原因而患有扩张型、肥厚型或限制型心肌病的患者（有疑问，请参见上述射血分数标准）。 应与首席研究员或研究主席讨论左心室肥大患者。
高血压未控制的患者，即收缩压 (SBP) 大于或等于 160 mm Hg 或舒张压 (DBP) 大于或等于 95 mm Hg。
心律失常患者需要除β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂以外的抗心律失常药物。 不能停用洋地黄的患者被排除在研究之外。
没有安装起搏器的 Mobitz II 二度心脏传导阻滞患者。 一级或二级 Mobitz I 级心脏传导阻滞、心动过缓或病态窦房结综合征患者需要通过心脏病学进行 Holter 监测和评估。
在咨询心脏病学后，主要研究者 (PI) 可以酌情排除患有其他心脏病的患者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL)
在 28 天周期的第 1 天、第 8 天和第 15 天，参与者以 14mg/m^2 和 17.5mg/m^2 的剂量接受了至少一种方案规定剂量或更高剂量的 Romidepsin。
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实验性的：皮肤 T 细胞淋巴瘤 (CTCL)
在 28 天周期的第 1 天、第 8 天和第 15 天，参与者以 14mg/m^2 和 17.5mg/m^2 的剂量接受了至少一种方案规定剂量或更高剂量的 Romidepsin。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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有回应的参与者人数
大体时间：长达 56.5 天
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采用严格的综合评估，对实体瘤反应评估标准 (RECIST) 评估的皮肤和内脏疾病部位进行单维测量。
完全缓解 (CR) 需要清除所有已知的疾病部位。
部分反应 (PR) 需要记录皮肤反应（≥ 30%，根据 RECIST）或淋巴结（≥ 50%，根据国际工作组 (IWG) 标准，两个隔室都有反应以确定 PR，IWG 指南。
稳定的疾病 (SD) 既不是缩小到足以符合 PR 的条件，也不是增加到足以达到 PD 的条件。
进行性疾病 (PD) 是指目标病灶总和至少增加 20%，或者出现一个或多个新病灶。
使用 IWG 标准对淋巴结疾病进行二维评估。
根据 IWG 标准的建议，骨髓受累，并且通过流式细胞术确定循环恶性 T 细胞的存在。
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长达 56.5 天
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缓解持续时间 (DOR)
大体时间：长达 127 个月
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DOR 定义为在疾病不再被认为有反应之前记录到反应的日期。
通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 标准和国际工作组标准 (IWG) 评估反应。完全反应 (CR) 需要清除所有已知的疾病部位。
部分反应 (PR) 需要记录皮肤反应（≥ 30%，根据 RECIST）或淋巴结（≥ 50%，根据国际工作组 (IWG) 标准，两个隔室都有反应以确定 PR，IWG 指南。
稳定的疾病 (SD) 既不是缩小到足以符合 PR 的条件，也不是增加到足以达到 PD 的条件。
进行性疾病 (PD) 是指目标病灶总和至少增加 20%，或者出现一个或多个新病灶。
使用 IWG 标准对淋巴结疾病进行二维评估。
根据 IWG 标准的建议，骨髓受累，并且通过流式细胞术确定循环恶性 T 细胞的存在。
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长达 127 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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出现不良事件的参与者人数
大体时间：147个月零5天
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这是发生不良事件的参与者人数。
有关不良事件的详细列表，请参阅不良事件模块。
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147个月零5天
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施用缩酚酸肽的中位周期数
大体时间：83个周期（即每个周期为21天）
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向参与者施用缩酚酸肽，并从规定剂量或更高剂量开始监测周期（每个周期为 21 天）以确定减少量（如果需要）以维持耐受性。
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83个周期（即每个周期为21天）
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进展时间
大体时间：直到疾病进展，或研究日期结束后 30 天
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进展时间定义为从治疗的第一天到进行性疾病的记录。
进行性疾病 (PD) 是指目标病灶总和至少增加 20%，或者出现一个或多个新病灶。
使用国际工作组 (IWG) 标准对淋巴结疾病进行二维评估。
根据 IWG 标准的建议，骨髓受累，并且通过流式细胞术确定循环恶性 T 细胞的存在。
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直到疾病进展，或研究日期结束后 30 天
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组蛋白乙酰化的倍数变化
大体时间：Romidepsin后4小时、24小时、48小时
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倍数变化的计算方法是将处理过的样品中的组蛋白乙酰化水平（在 4、24 和 48 小时时）用斑点印迹免疫测定法测量的强度除以预处理样品中的强度。
我们认为 ≥ 2 倍的变化是可测量的差异，并且表明 romidepsin（缩酚肽）成功抑制了 HDAC。
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Romidepsin后4小时、24小时、48小时
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多药耐药蛋白 1 (MDR1) 或 ATP 结合盒 B 亚家族成员 1 (ABCB1) 基因表达
大体时间：Romidepsin后4小时、24小时、48小时
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从外周血单核细胞或患者组织活检中分离出总核糖核酸 (RNA)，并通过定量聚合酶链反应 (qPCR) 进行分析。
MDR-1/ABCB1 的表达通过 qPCR 相对于 RNA 标准确定，然后归一化为核糖体 RNA (rRNA)。
倍数变化的计算方法是：用 qPCR 测量的经处理样品（在 4、24 和 48 小时）中的 MDR-1 水平除以预处理样品中的 MDR-1 水平。
我们认为 ≥ 2 倍的变化是可测量的差异，并且表明 romidepsin（缩酚肽）成功抑制了 HDAC。
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Romidepsin后4小时、24小时、48小时
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：James Gulley, M.D.、National Cancer Institute (NCI)
出版物和有用的链接
一般刊物
- Piekarz RL, Frye AR, Wright JJ, Steinberg SM, Liewehr DJ, Rosing DR, Sachdev V, Fojo T, Bates SE. Cardiac studies in patients treated with depsipeptide, FK228, in a phase II trial for T-cell lymphoma. Clin Cancer Res. 2006 Jun 15;12(12):3762-73. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-2095.
- Woo S, Gardner ER, Chen X, Ockers SB, Baum CE, Sissung TM, Price DK, Frye R, Piekarz RL, Bates SE, Figg WD. Population pharmacokinetics of romidepsin in patients with cutaneous T-cell lymphoma and relapsed peripheral T-cell lymphoma. Clin Cancer Res. 2009 Feb 15;15(4):1496-503. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-1215.
- Ritchie D, Piekarz RL, Blombery P, Karai LJ, Pittaluga S, Jaffe ES, Raffeld M, Janik JE, Prince HM, Bates SE. Reactivation of DNA viruses in association with histone deacetylase inhibitor therapy: a case series report. Haematologica. 2009 Nov;94(11):1618-22. doi: 10.3324/haematol.2009.008607. Epub 2009 Jul 16.
- Bates SE, Zhan Z, Steadman K, Obrzut T, Luchenko V, Frye R, Robey RW, Turner M, Gardner ER, Figg WD, Steinberg SM, Ling A, Fojo T, To KW, Piekarz RL. Laboratory correlates for a phase II trial of romidepsin in cutaneous and peripheral T-cell lymphoma. Br J Haematol. 2010 Jan;148(2):256-67. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07954.x. Epub 2009 Oct 28.
- Akilov OE, Grant C, Frye R, Bates S, Piekarz R, Geskin LJ. Low-dose electron beam radiation and romidepsin therapy for symptomatic cutaneous T-cell lymphoma lesions. Br J Dermatol. 2012 Jul;167(1):194-7. doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.10905.x.
- Noonan AM, Eisch RA, Liewehr DJ, Sissung TM, Venzon DJ, Flagg TP, Haigney MC, Steinberg SM, Figg WD, Piekarz RL, Bates SE. Electrocardiographic studies of romidepsin demonstrate its safety and identify a potential role for K(ATP) channel. Clin Cancer Res. 2013 Jun 1;19(11):3095-104. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0109. Epub 2013 Apr 15.
- Bates SE, Eisch R, Ling A, Rosing D, Turner M, Pittaluga S, Prince HM, Kirschbaum MH, Allen SL, Zain J, Geskin LJ, Joske D, Popplewell L, Cowen EW, Jaffe ES, Nichols J, Kennedy S, Steinberg SM, Liewehr DJ, Showe LC, Steakley C, Wright J, Fojo T, Litman T, Piekarz RL. Romidepsin in peripheral and cutaneous T-cell lymphoma: mechanistic implications from clinical and correlative data. Br J Haematol. 2015 Jul;170(1):96-109. doi: 10.1111/bjh.13400. Epub 2015 Apr 19.
- Piekarz RL, Frye R, Turner M, Wright JJ, Allen SL, Kirschbaum MH, Zain J, Prince HM, Leonard JP, Geskin LJ, Reeder C, Joske D, Figg WD, Gardner ER, Steinberg SM, Jaffe ES, Stetler-Stevenson M, Lade S, Fojo AT, Bates SE. Phase II multi-institutional trial of the histone deacetylase inhibitor romidepsin as monotherapy for patients with cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2009 Nov 10;27(32):5410-7. doi: 10.1200/JCO.2008.21.6150. Epub 2009 Oct 13.
- Piekarz RL, Frye R, Prince HM, Kirschbaum MH, Zain J, Allen SL, Jaffe ES, Ling A, Turner M, Peer CJ, Figg WD, Steinberg SM, Smith S, Joske D, Lewis I, Hutchins L, Craig M, Fojo AT, Wright JJ, Bates SE. Phase 2 trial of romidepsin in patients with peripheral T-cell lymphoma. Blood. 2011 Jun 2;117(22):5827-34. doi: 10.1182/blood-2010-10-312603. Epub 2011 Feb 25.
- Shustov A, Coiffier B, Horwitz S, Sokol L, Pro B, Wolfson J, Balser B, Eisch R, Popplewell L, Prince HM, Allen SL, Piekarz R, Bates S. Romidepsin is effective and well tolerated in older patients with peripheral T-cell lymphoma: analysis of two phase II trials. Leuk Lymphoma. 2017 Oct;58(10):2335-2341. doi: 10.1080/10428194.2017.1295143. Epub 2017 Mar 7.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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