Depsipeptide per il trattamento di pazienti con linfoma cutaneo a cellule T e linfoma periferico a cellule T

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

Sulla base dei criteri di inclusione descritti di seguito, i pazienti verranno accreditati a una delle coorti dello studio.

Sono consentiti regimi di chemioterapia di coorte. Stato di coorte

Coorte 1

Linfoma cutaneo a cellule T (micosi fungoide o sindrome di Sezary) -2 o meno. Chiuso per maturazione

Coorte 2

Linfoma periferico a cellule T, non specificato, o linfoma anaplastico a grandi cellule (cellule T e nulle) Cutaneo primario di tipo -2 o inferiore. Aperto e maturante

Coorte 3

Linfomi cutanei a cellule T o linfomi periferici a cellule T-Più di 2. Chiuso per competenza

Coorte 4

Altri linfomi a cellule T mature-Qualsiasi numero. Aperto e maturante

Coorte 5

Linfoma cutaneo a cellule T (micosi fungoide o sindrome di Sezary)-2 o meno-La coorte 5 è una coorte replicata, identica alla n. 1

Coorte 6

Linfoma periferico a cellule T (PTCL), non specificato, o linfoma anaplastico a grandi cellule (cellule T e null) Tipo cutaneo primario-Più di 2. I pazienti con PTCL nella coorte 3 sono migrati a questa coorte

Coorte 7

Linfoma cutaneo a cellule T (micosi fungoide o sindrome di Sezary) Precedente vorinostat richiesto-Qualsiasi numero

Sono ammissibili i pazienti con linfoma cutaneo a cellule T [CTCL (micosi fungoide o sindrome di Sezary) stadio da IB a IVB. I pazienti con stadio IB e IIA devono essere refrattari, intolleranti o aver raggiunto un plateau di risposta di sei mesi o più su almeno due precedenti terapie dal seguente elenco: psoralene più irradiazione ultravioletta A (PUVA), ultravioletta B (UVB) , terapia con fascio di elettroni (EBT), fotoforesi, interferone, chemioterapia citotossica sistemica, mostarda di azoto topica o carmustina topica (BCNU). Un trattamento preliminare qualificante deve essere stato senape topica all'azoto, carmustina topica o una fototerapia (UVB, PUVA o EBT). Gli steroidi topici, i retinoidi sistemici oi biologici non si qualificano. I pazienti con stadio IB o IIA che non sono candidati per senape azotata topica, carmustina topica o fototerapia (UVB, PUVA o EBT) sono idonei per l'arruolamento. I pazienti potrebbero non aver ricevuto più di due regimi di chemioterapia citotossica sistemica. Steroidi, retinoidi e agenti biologici non saranno considerati come chemioterapia citotossica sistemica. La terapia con anticorpi monoclonali radiomarcati è considerata equivalente a un regime di chemioterapia citotossica sistemica e deve essere conteggiata nei due regimi citotossici sistemici precedenti. Sono ammissibili i pazienti con stadio IIB-IVB che non hanno avuto più di 2 precedenti regimi chemioterapici citotossici sistemici. Non vi è alcuna restrizione per quanto riguarda il numero di precedenti terapie topiche, irradiazione cutanea o terapie sistemiche non citotossiche (ad es. PUVA, retinoidi o biologici, ad eccezione della terapia con anticorpi monoclonali radiomarcati) in questo gruppo di pazienti. Dopo che 24 pazienti sono stati arruolati in questo braccio, il braccio è stato chiuso ed è stato aperto un braccio replicato costituito dalla stessa popolazione di pazienti (Coorte 5).

Pazienti con linfoma periferico a cellule T (PTCL), non specificato, o linfoma anaplastico a grandi cellule, cellule T e null, tipo cutaneo primario, come definito dalla classificazione Revised European American Lymphoma (REAL)/Organizzazione mondiale della sanità (OMS) (16- 18), che hanno manifestato progressione della malattia dopo aver ricevuto un precedente trattamento standard e che non hanno avuto più di 2 precedenti regimi chemioterapici citotossici sistemici sono ammissibili.

I pazienti con linfoma cutaneo a cellule T (micosi fungoide o sindrome di Sezary) o linfoma periferico a cellule T come sopra definito che hanno ricevuto più di 2 precedenti terapie sistemiche e che hanno manifestato progressione della malattia saranno inclusi in un terzo braccio indipendente. Questo braccio del protocollo è stato chiuso alla maturazione per CTCL con l'emendamento H.

I pazienti con linfomi a cellule T maturi non inclusi sopra saranno arruolati in un quarto braccio. Questi includono ma non sono esclusivamente limitati a: linfoma a cellule T di tipo enteropatico; Linfoma epatosplenico a cellule T; Linfoma a cellule T sottocutaneo simile alla panniculite; Linfoma a cellule T angioimmunoblastico; Linfoma anaplastico a grandi cellule. I pazienti devono aver avuto una progressione della malattia dopo aver ricevuto un precedente trattamento standard. Non ci sarà alcun limite al numero di regimi precedenti. Neoplasie a cellule T primitive e leucemie a cellule T non saranno arruolate.

Pazienti con linfoma periferico a cellule T, non specificato, o linfoma anaplastico a grandi cellule, cellule T e null, tipo cutaneo primario, come definito dalla classificazione REAL/WHO (16-18), che hanno manifestato progressione della malattia dopo aver ricevuto un precedente trattamento standard e che hanno avuto più di 2 precedenti regimi chemioterapici citotossici sistemici sono idonei per l'arruolamento in un sesto braccio dello studio.

I pazienti con linfoma cutaneo a cellule T (micosi fungoide o sindrome di Sezary) o linfoma a cellule T periferiche come definito al punto 1 che hanno ricevuto un numero qualsiasi di precedenti terapie sistemiche e che sono stati precedentemente trattati con vorinostat saranno inclusi in un terzo braccio indipendente. I pazienti possono essere arruolati in questo braccio se hanno ricevuto in precedenza vorinostat e hanno manifestato progressione della malattia, successiva ricaduta o hanno dovuto interrompere l'assunzione dell'agente a causa della tossicità.

Malattia misurabile mediante imaging radiografico, valutazione delle lesioni cutanee o quantificazione della conta delle cellule di Sezary.

I pazienti devono:

avere un'età maggiore o uguale a 18 anni

avere un performance status di Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

non hanno malattie gravi o intercorrenti e hanno un'aspettativa di vita superiore a 12 settimane

dare il consenso informato scritto

le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 4 settimane e devono usare una contraccezione efficace

i maschi sessualmente attivi devono usare una contraccezione efficace

Valori di laboratorio (eseguiti meno o uguali a 14 giorni prima della registrazione):

conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1000/microlitro, piastrine maggiore o uguale a 100.000/microlitro, bilirubina (totale e diretta) minore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma e aspartato aminotransferasi (AST) minore di o uguale a 3 volte il limite superiore della norma, a meno che la compromissione non sia dovuta al coinvolgimento d'organo da linfoma, creatinina inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma o clearance della creatinina documentata maggiore o uguale a 60 ml/min

Studi cardiaci (eseguiti entro 4 settimane dalla registrazione):

Frazione di eiezione superiore al 50% mediante ecocardiogramma o risonanza magnetica cardiaca (MRI) o maggiore o uguale al 45% mediante scansione con acquisizione multi-gate (MUGA).

Una dose stabile (superiore a 1 mese) di corticosteroidi somministrati per la gestione dei sintomi non precluderà l'arruolamento. La riduzione graduale verrà avviata dopo la somministrazione di depsipeptide.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Saranno esclusi i pazienti con diagnosi non confermata o con linfomi a cellule B.

Tumori maligni precedenti o concomitanti che non sono stati trattati in modo curativo.

Linfoma noto del sistema nervoso centrale (SNC).

Chemioterapia entro 4 settimane, 6 settimane per nitrosouree o mitomicina C.

Biologici, immunoterapia entro 2 settimane.

Sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Pazienti in gravidanza o in allattamento.

Intervento chirurgico maggiore entro 21 giorni.

Infezione incontrollata o malattia medica incontrollata.

Saranno esclusi i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con inibitori dell'istone deacetilasi (HDAC) per linfoma a cellule T, ad eccezione dei pazienti idonei all'arruolamento nella coorte 7.

Saranno esclusi dallo studio i pazienti con i seguenti fattori di rischio cardiaco:

Pazienti con anomalie cardiache note come:

Sindrome congenita del QT lungo

Intervallo QT corretto (QTc) superiore a 480 millisecondi

Pazienti che hanno avuto un infarto del miocardio entro 12 mesi dall'ingresso nello studio.

Pazienti con malattia coronarica attiva come, ad es. angina come definita dalla classe canadese II-IV

Pazienti con un elettrocardiogramma (ECG) registrato allo screening che mostri evidenza di ischemia cardiaca (depressione del tratto ST maggiore o uguale a 2 mm).

Qualsiasi paziente in cui si sospetti una malattia coronarica deve essere indirizzato a un consulto cardiologico e se viene dimostrata un'ischemia miocardica attiva, il paziente deve essere escluso. Se uno studio di imaging non invasivo è equivoco, potrebbe essere necessario procedere all'angiografia coronarica.

Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia che soddisfa le definizioni di classe da II a IV della New York Heart Association (NYHA) e/o frazione di eiezione inferiore al 45% mediante scansione MUGA o inferiore al 50% mediante ecocardiogramma e/o risonanza magnetica.

Pazienti con anamnesi di tachicardia ventricolare sostenuta (TV), fibrillazione ventricolare (FV), torsione di punta o arresto cardiaco a meno che non siano attualmente trattati con un defibrillatore cardioverter impiantabile automatico (AICD). I pazienti con una storia di aritmia dovrebbero essere sottoposti a monitoraggio Holter e valutazione cardiologica.

Pazienti con cardiomiopatia dilatativa, ipertrofica o restrittiva da trattamento precedente o altre cause (in dubbio, vedere i criteri della frazione di eiezione sopra). I pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra devono essere discussi con il ricercatore principale o il presidente dello studio.

Pazienti con ipertensione non controllata, cioè pressione arteriosa sistolica (SBP) maggiore o uguale a 160 mm Hg o pressione arteriosa diastolica (DBP) maggiore o uguale a 95 mm Hg.

Pazienti con aritmia cardiaca che richiedono farmaci antiaritmici diversi dai beta-bloccanti o dai calcio-antagonisti. I pazienti nei quali la digitale non può essere interrotta sono esclusi dallo studio.

Pazienti con blocco cardiaco di secondo grado Mobitz II che non hanno un pacemaker. I pazienti con blocco cardiaco di primo grado o di secondo grado Mobitz I, bradiaritmie o sindrome del nodo del seno richiedono un monitoraggio Holter e una valutazione cardiologica.

I pazienti con altre malattie cardiache possono essere esclusi a discrezione del ricercatore principale (PI) previa consultazione con la cardiologia.