Depsipeptid til behandling af patienter med kutant T-celle lymfom og perifert T-celle lymfom

• INKLUSIONSKRITERIER:

Baseret på inklusionskriterierne, der er skitseret nedenfor, vil patienter tilfalde en af ​​forsøgets kohorter.

Kohorte-kemoterapi-regimer tilladt. Kohortestatus

Kohorte 1

Kutant T-celle lymfom (mycosis fungoides eller Sezary syndrom)-2 eller færre. Lukket for periodisering

Kohorte 2

Perifert T-celle lymfom, uspecificeret eller Anaplastisk storcellet lymfom (T og nulcelle) Primær kutan type -2 eller færre. Åben og påløbende

Kohorte 3

Kutane T-celle lymfomer eller perifere T-celle lymfomer - Mere end 2. Lukket for tilvækst

Kohorte 4

Andre modne T-celle lymfomer - et hvilket som helst antal. Åben og påløbende

Kohorte 5

Kutant T-celle lymfom (mycosis fungoides eller Sezary syndrom)-2 eller færre-Kohorte 5 er en replikatkohorte, identisk med #1

Kohorte 6

Perifert T-cellelymfom (PTCL), uspecificeret eller Anaplastisk storcellet lymfom (T og nulcelle) Primær kutantype - Mere end 2. Patienter med PTCL i kohorte 3 migrerede til denne kohorte

Kohorte 7

Kutant T-celle lymfom (mycosis fungoides eller Sezary syndrom) Forudgående vorinostat påkrævet - ethvert antal

Patienter med kutant T-cellelymfom [CTCL (mycosis fungoides eller Sezary syndrom) stadium IB til IVB er kvalificerede. Patienter med stadium IB og IIA bør være refraktære over for, intolerante over for eller have nået et seks måneders eller længere responsplateau på mindst to tidligere behandlinger fra følgende liste: psoralen plus ultraviolet A-bestråling (PUVA), ultraviolet B (UVB) , elektronstråleterapi (EBT), fotoforese, interferon, systemisk cytotoksisk kemoterapi, topisk nitrogensennep eller topisk carmustin (BCNU). En kvalificerende forudgående behandling skal have været topisk nitrogensennep, topisk karmustin eller en fototerapi (UVB, PUVA eller EBT). Aktuelle steroider, systemiske retinoider eller biologiske stoffer kvalificerer ikke. Patienter med stadium IB eller IIA, som ikke er kandidater til topisk nitrogensennep, topisk carmustin eller fototerapi (UVB, PUVA eller EBT), er berettiget til optagelse. Patienter må ikke have modtaget mere end to systemiske cytotoksiske kemoterapiregimer. Steroider, retinoider og biologiske midler vil ikke blive betragtet som systemisk cytotoksisk kemoterapi. Behandling med radioaktivt mærket monoklonalt antistof anses for at være ækvivalent med et systemisk cytotoksisk kemoterapiregime og skal tælles med i de to tidligere systemiske cytotoksiske regimer. Patienter med stadium IIB-IVB, som ikke har haft mere end 2 tidligere systemiske cytotoksiske kemoterapeutiske regimer, er kvalificerede. Der er ingen begrænsning med hensyn til antallet af tidligere topiske terapier, hudbestråling eller ikke-cytotoksiske systemiske terapier (dvs. PUVA, retinoider eller biologiske, med undtagelse af radioaktivt mærket monoklonalt antistofbehandling) i denne patientgruppe. Efter at 24 patienter var indskrevet i denne arm, blev armen lukket, og en replikatarm bestående af den samme patientpopulation blev åbnet (kohorte 5).

Patienter med perifert T-celle lymfom (PTCL), uspecificeret eller anaplastisk storcellet lymfom, T- og nulcelle, primær kutan type, som defineret af den Reviderede European American Lymphoma (REAL)/World Health Organization (WHO) klassifikation (16- 18), som har oplevet sygdomsprogression efter at have modtaget tidligere standardbehandling, og som ikke har haft mere end 2 tidligere systemiske cytotoksiske kemoterapeutiske regimer, er kvalificerede.

Patienter med kutant T-celle lymfom (Mycosis fungoides eller Sezary Syndrome) eller perifert T-celle lymfom som defineret ovenfor, som har modtaget mere end 2 tidligere systemiske behandlinger, og som har oplevet sygdomsprogression, vil blive inkluderet i en tredje og uafhængig arm. Denne del af protokollen blev lukket for periodisering for CTCL med ændringsforslag H.

Patienter med modne T-celle lymfomer, som ikke er inkluderet ovenfor, vil blive indskrevet i en fjerde arm. Disse omfatter, men er ikke udelukkende begrænset til: Enteropati-type T-celle lymfom; Hepatosplenisk T-celle lymfom; Subkutan panniculitis-lignende T-celle lymfom; Angioimmunoblastisk T-celle lymfom; Anaplastisk storcellet lymfom. Patienter skal have oplevet sygdomsprogression efter at have modtaget forudgående standardbehandling. Der vil ikke være nogen begrænsning på antallet af tidligere regimer. Primitive T-celle-neoplasmer og T-celleleukæmier vil ikke blive tilmeldt.

Patienter med perifert T-celle lymfom, uspecificeret eller anaplastisk storcellet lymfom, T og nulcelle, primær kutan type, som defineret af REAL/WHO klassifikationen (16-18), som har oplevet sygdomsprogression efter at have modtaget tidligere standardbehandling og som har haft mere end 2 tidligere systemiske cytotoksiske kemoterapeutiske regimer, er kvalificerede til at blive optaget i en sjette del af forsøget.

Patienter med kutant T-celle lymfom (Mycosis fungoides eller Sezary Syndrome) eller perifert T-celle lymfom som defineret i #1, som har modtaget et hvilket som helst antal tidligere systemiske behandlinger, og som tidligere er blevet behandlet med vorinostat, vil blive inkluderet i en tredje og uafhængig arm. Patienter kan inkluderes i denne arm, hvis de tidligere har modtaget vorinostat og oplevet sygdomsprogression, efterfølgende tilbagefald eller måtte seponere med lægemidlet på grund af toksicitet.

Sygdom, der kan måles ved røntgenbillede, vurdering af hudlæsioner eller ved kvantificering af Sezary-celletal.

Patienter skal:

være en alder større end eller lig med 18 år

har en præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

har ingen alvorlig eller sammenfaldende sygdom og har en forventet levetid på mere end 12 uger

give skriftligt informeret samtykke

kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 4 uger og skal bruge effektiv prævention

seksuelt aktive mænd skal bruge effektiv prævention

Laboratorieværdier (udført mindre end eller lig med 14 dage før registrering):

absolut neutrofiltal større end eller lig med 1000/mikroliter, blodplader større end eller lig med 100.000/mikroliter, bilirubin (totalt og direkte) mindre end eller lig med 1,5x øvre normalgrænse og aspartataminotransferase (AST) mindre end eller lig med 3x øvre normalgrænse, medmindre svækkelse skyldes organinvolvering af lymfom, kreatinin mindre end eller lig med 1,5x øvre normalgrænse eller dokumenteret kreatininclearance på mere end eller lig med 60 ml/min.

Hjerteundersøgelser (udført inden for 4 uger efter registrering):

Udstødningsfraktion på mere end 50 % ved ekkokardiogram eller cardiac magnetic resonance imaging (MRI), eller større end eller lig med 45 % ved multi-gated acquisition scan (MUGA) Scan.

En stabil dosis (større end 1 måned) af kortikosteroider administreret til symptombehandling vil ikke udelukke indskrivning. Tapering vil blive påbegyndt efter administration af depsipeptid.

EXKLUSIONSKRITERIER:

Patienter med ubekræftet diagnose eller med B-celle lymfomer vil blive udelukket.

Tidligere eller samtidige maligniteter, der ikke er blevet kurativt behandlet.

Kendt centralnervesystem (CNS) lymfom.

Kemoterapi inden for 4 uger, 6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C.

Biologi, immunterapi inden for 2 uger.

Human immundefekt virus (HIV) seropositivitet.

Gravide eller ammende patienter.

Større operation inden for 21 dage.

Ukontrolleret infektion eller ukontrolleret medicinsk sygdom.

Patienter, der tidligere har modtaget histon-deacetylase (HDAC)-hæmmerbehandling for T-cellelymfom, vil blive udelukket med undtagelse af patienter, der er kvalificerede til at tilmelde sig kohorte 7.

Patienter med følgende hjerterisikofaktorer vil blive udelukket fra undersøgelsen:

Patienter med kendte hjerteabnormaliteter såsom:

Medfødt langt QT-syndrom

Korrigeret QT-interval (QTc)-interval større end 480 millisekunder

Patienter, der har haft et myokardieinfarkt inden for 12 måneder efter undersøgelsens start.

Patienter, der har aktiv koronararteriesygdom som f.eks. angina som defineret af canadisk klasse II-IV

Patienter med en elektrokardiografi (EKG) optaget ved screening, der viser tegn på hjerteiskæmi (ST-depression på mere end eller lig med 2 mm).

Enhver patient, hvor der er mistanke om koronararteriesygdom, bør henvises til en kardiologisk konsultation, og hvis aktiv myokardieiskæmi påvises, bør patienten udelukkes. Hvis en ikke-invasiv billeddiagnostisk undersøgelse er tvetydig, kan det være nødvendigt at fortsætte til koronar angiografi.

Patienter med kongestiv hjertesvigt, der opfylder New York Heart Association (NYHA) klasse II til IV definitioner og/eller ejektionsfraktion mindre end 45 % ved MUGA-scanning eller mindre end 50 % ved ekkokardiogram og/eller MR.

Patienter med en historie med vedvarende ventrikulær takykardi (VT), ventrikulær fibrillation (VF), Torsade de Pointes eller hjertestop, medmindre de i øjeblikket behandles med en automatisk implanterbar cardioverter-defibrillator (AICD). Patienter med arytmi i anamnesen bør have Holter-monitorering og kardiologisk evaluering.

Patienter med dilateret, hypertrofisk eller restriktiv kardiomyopati fra tidligere behandling eller andre årsager (i tvivl, se udstødningsfraktionskriterier ovenfor). Patienter med venstre ventrikelhypertrofi bør diskuteres med den primære investigator eller undersøgelsesformanden.

Patienter med ukontrolleret hypertension, dvs. systolisk blodtryk (SBP) større end eller lig med 160 mm Hg eller diastolisk blodtryk (DBP) større end eller lig med 95 mm Hg.

Patienter med hjertearytmi, der kræver anden antiarytmisk medicin end betablokker eller calciumkanalblokker. Patienter, hvor digitalis ikke kan seponeres, udelukkes fra undersøgelsen.

Patienter med Mobitz II anden grads hjerteblok, som ikke har en pacemaker. Patienter med første grads eller Mobitz I anden grads hjerteblokade, bradyarytmier eller sick sinus syndrome kræver Holter-monitorering og kardiologisk evaluering.

Patienter med anden hjertesygdom kan udelukkes efter den primære investigators (PI) skøn efter konsultation med kardiologen.