Depsipeptídeo para tratar pacientes com linfoma cutâneo de células T e linfoma periférico de células T

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Com base nos critérios de inclusão descritos abaixo, os pacientes serão incluídos em uma das coortes do estudo.

Regimes de quimioterapia de coorte são permitidos. Status da coorte

Coorte 1

Linfoma cutâneo de células T (micose fungóide ou síndrome de Sezary) -2 ou menos. Fechado para acumulação

Coorte 2

Linfoma periférico de células T, não especificado, ou linfoma anaplásico de grandes células (células T e nulas) Cutâneo Primário Tipo -2 ou menos. Aberto e acumulando

Coorte 3

Linfomas Cutâneos de Células T ou Linfoma Periférico de Células T - Mais de 2. Fechado para acúmulo

Coorte 4

Outros linfomas de células T maduras - qualquer número. Aberto e acumulando

Coorte 5

Linfoma cutâneo de células T (micose fungóide ou síndrome de Sezary) -2 ou menos - Coorte 5 é uma coorte replicada, idêntica à nº 1

Coorte 6

Linfoma periférico de células T (PTCL), não especificado ou linfoma anaplásico de grandes células (células T e nulas) Tipo cutâneo primário - mais de 2. Pacientes com PTCL na coorte 3 migraram para esta coorte

Coorte 7

Linfoma cutâneo de células T (micose fungóide ou síndrome de Sezary) Vorinostat prévio necessário - Qualquer número

Pacientes com linfoma cutâneo de células T [CTCL (micose fungóide ou síndrome de Sezary) estágio IB a IVB são elegíveis. Pacientes com estágio IB e IIA devem ser refratários, intolerantes ou ter atingido um platô de resposta de seis meses ou mais em pelo menos duas terapias anteriores da lista a seguir: psoraleno mais irradiação ultravioleta A (PUVA), ultravioleta B (UVB) , terapia com feixe de elétrons (EBT), fotoforese, interferon, quimioterapia citotóxica sistêmica, mostarda nitrogenada tópica ou carmustina tópica (BCNU). Um tratamento prévio qualificado deve ter sido mostarda nitrogenada tópica, carmustina tópica ou fototerapia (UVB, PUVA ou EBT). Esteróides tópicos, retinóides sistêmicos ou biológicos não se qualificam. Pacientes com estágio IB ou IIA que não são candidatos a mostarda nitrogenada tópica, carmustina tópica ou fototerapia (UVB, PUVA ou EBT) são elegíveis para inscrição. Os pacientes podem não ter recebido mais de dois regimes de quimioterapia citotóxica sistêmica. Esteróides, retinóides e agentes biológicos não serão considerados como quimioterapia citotóxica sistêmica. A terapia com anticorpo monoclonal radiomarcado é considerada equivalente a um regime de quimioterapia citotóxica sistêmica e deve ser contada para os dois regimes citotóxicos sistêmicos anteriores. Pacientes com estágio IIB-IVB que não receberam mais de 2 regimes quimioterápicos citotóxicos sistêmicos anteriores são elegíveis. Não há restrição quanto ao número de terapias tópicas anteriores, irradiação da pele ou terapias sistêmicas não citotóxicas (ou seja, PUVA, retinóides ou biológicos, com exceção da terapia com anticorpos monoclonais radiomarcados) neste grupo de pacientes. Depois que 24 pacientes foram inscritos neste braço, o braço foi fechado e um braço replicado constituído dessa mesma população de pacientes foi aberto (Coorte 5).

Pacientes com linfoma periférico de células T (PTCL), não especificado ou linfoma anaplásico de grandes células, células T e nulas, tipo cutâneo primário, conforme definido pela classificação Revised European American Lymphoma (REAL)/Organização Mundial da Saúde (OMS) (16- 18), que experimentaram progressão da doença após receber tratamento padrão anterior e que não tiveram mais de 2 regimes quimioterapêuticos citotóxicos sistêmicos anteriores são elegíveis.

Pacientes com linfoma cutâneo de células T (micose fungóide ou síndrome de Sezary) ou linfoma periférico de células T, conforme definido acima, que receberam mais de 2 terapias sistêmicas anteriores e que apresentaram progressão da doença serão incluídos em um terceiro braço independente. Este braço do protocolo foi fechado para provimento para CTCL com a Emenda H.

Os pacientes com linfomas de células T maduras não incluídos acima serão inscritos em um quarto braço. Estes incluem, mas não estão exclusivamente limitados a: linfoma de células T tipo enteropatia; linfoma hepatoesplênico de células T; Linfoma subcutâneo de células T semelhantes a paniculite; linfoma de células T angioimunoblástico; Linfoma Anaplásico de Grandes Células. Os pacientes devem ter experimentado progressão da doença após receber tratamento padrão anterior. Não haverá limite para o número de regimes anteriores. Neoplasias de células T primitivas e leucemias de células T não serão inscritas.

Pacientes com linfoma periférico de células T, não especificado ou linfoma anaplásico de grandes células, células T e nulas, tipo cutâneo primário, conforme definido pela classificação REAL/OMS (16-18), que apresentaram progressão da doença após receber tratamento padrão prévio e que tiveram mais de 2 regimes quimioterápicos citotóxicos sistêmicos anteriores são elegíveis para inscrição em um sexto braço do estudo.

Pacientes com linfoma cutâneo de células T (micose fungóide ou síndrome de Sezary) ou linfoma periférico de células T, conforme definido em #1, que receberam qualquer número de terapias sistêmicas anteriores e que foram previamente tratados com vorinostat serão incluídos em um terceiro braço independente. Os pacientes podem ser inscritos neste braço se receberam vorinostat anteriormente e tiveram progressão da doença, recaída subsequente ou tiveram que descontinuar o agente devido à toxicidade.

Doença mensurável por imagem radiográfica, avaliando lesões cutâneas ou quantificando a contagem de células de Sezary.

Os pacientes devem:

ter idade maior ou igual a 18 anos

ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

não tem doença grave ou intercorrente e tem expectativa de vida superior a 12 semanas

dar consentimento informado por escrito

pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 4 semanas e devem usar métodos contraceptivos eficazes

homens sexualmente ativos devem usar métodos contraceptivos eficazes

Valores laboratoriais (realizados a menos ou igual a 14 dias antes do registro):

contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.000/microlitro, plaquetas maior ou igual a 100.000/microlitro, bilirrubina (total e direta) menor ou igual a 1,5x limite superior do normal e aspartato aminotransferase (AST) menor que ou igual a 3x o limite superior do normal, a menos que o comprometimento seja devido ao envolvimento do órgão por linfoma, creatinina menor ou igual a 1,5x o limite superior do normal ou depuração de creatinina documentada maior ou igual a 60mL/min

Estudos cardíacos (realizados dentro de 4 semanas após o registro):

Fração de ejeção superior a 50% por ecocardiograma ou ressonância magnética cardíaca (MRI), ou maior ou igual a 45% por varredura de aquisição multi-gated (MUGA).

Uma dose estável (maior que 1 mês) de corticosteróides administrados para o controle dos sintomas não impedirá a inscrição. A redução gradual será iniciada após a administração do depsipeptídeo.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Serão excluídos pacientes com diagnóstico não confirmado ou com linfomas de células B.

Malignidades prévias ou concomitantes que não foram tratadas curativamente.

Linfoma conhecido do sistema nervoso central (SNC).

Quimioterapia em 4 semanas, 6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C.

Biológicos, Imunoterapia dentro de 2 semanas.

Soropositividade do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).

Pacientes grávidas ou amamentando.

Cirurgia de grande porte em 21 dias.

Infecção descontrolada ou doença médica descontrolada.

Os pacientes que receberam terapia anterior com inibidor de histona desacetilase (HDAC) para linfoma de células T serão excluídos, exceto para pacientes elegíveis para se inscrever na coorte 7.

Os pacientes com os seguintes fatores de risco cardíaco serão excluídos do estudo:

Pacientes com anormalidades cardíacas conhecidas, como:

Síndrome do QT longo congênito

Intervalo QT corrigido (QTc) maior que 480 milissegundos

Pacientes que tiveram um infarto do miocárdio dentro de 12 meses após a entrada no estudo.

Pacientes que têm doença arterial coronariana ativa como, por exemplo, angina conforme definido pela classe canadense II-IV

Pacientes com um eletrocardiograma (ECG) registrado na triagem mostrando evidência de isquemia cardíaca (infradesnivelamento do segmento ST maior ou igual a 2 mm).

Qualquer doente em que se suspeite de doença arterial coronária deve ser encaminhado para consulta de cardiologia e caso se demonstre isquemia miocárdica ativa o doente deve ser excluído. Se um estudo de imagem não invasivo for duvidoso, pode ser necessário proceder à angiografia coronária.

Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva que atende às definições de Classe II a IV da New York Heart Association (NYHA) e/ou fração de ejeção inferior a 45% pelo exame MUGA ou inferior a 50% pelo ecocardiograma e/ou ressonância magnética.

Pacientes com história de taquicardia ventricular sustentada (TV), fibrilação ventricular (FV), Torsade de Pointes ou parada cardíaca, a menos que atualmente sejam tratados com um desfibrilador cardioversor automático implantável (AICD). Pacientes com histórico de arritmia devem ser monitorados com Holter e avaliados pela cardiologia.

Pacientes com cardiomiopatia dilatada, hipertrófica ou restritiva de tratamento anterior ou outras causas (em caso de dúvida, consulte os critérios de fração de ejeção acima). Pacientes com hipertrofia ventricular esquerda devem ser discutidos com o investigador principal ou presidente do estudo.

Pacientes com hipertensão não controlada, ou seja, pressão arterial sistólica (PAS) maior ou igual a 160 mm Hg ou pressão arterial diastólica (PAD) maior ou igual a 95 mm Hg.

Pacientes com arritmia cardíaca que requerem medicação antiarrítmica diferente de betabloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio. Os pacientes nos quais a digitálica não pode ser descontinuada são excluídos do estudo.

Pacientes com bloqueio cardíaco de segundo grau Mobitz II que não possuem marca-passo. Pacientes com bloqueio cardíaco de primeiro grau ou Mobitz I de segundo grau, bradiarritmias ou síndrome do nódulo sinusal requerem monitoramento com Holter e avaliação por cardiologia.

Pacientes com outras doenças cardíacas podem ser excluídos a critério do investigador principal (PI) após consulta com a cardiologia.