Depsipeptid zur Behandlung von Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom und peripherem T-Zell-Lymphom

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Basierend auf den unten beschriebenen Einschlusskriterien werden die Patienten einer der Kohorten der Studie zugeordnet.

Kohorten-Chemotherapieschemata erlaubt. Kohortenstatus

Kohorte 1

Kutanes T-Zell-Lymphom (Mycosis fungoides oder Sezary-Syndrom) – 2 oder weniger. Geschlossen für Rückstellung

Kohorte 2

Peripheres T-Zell-Lymphom, nicht näher bezeichnet, oder anaplastisches großzelliges Lymphom (T- und Nullzellen), primärer kutaner Typ -2 oder weniger. Öffnen und auflaufen

Kohorte 3

Kutanes T-Zell-Lymphom oder peripheres T-Zell-Lymphom – Mehr als 2. Bis zur Ansammlung geschlossen

Kohorte 4

Andere reife T-Zell-Lymphome – Beliebige Anzahl. Öffnen und auflaufen

Kohorte 5

Kutanes T-Zell-Lymphom (Mycosis fungoides oder Sezary-Syndrom) – 2 oder weniger – Kohorte 5 ist eine replizierte Kohorte, identisch mit Nr. 1

Kohorte 6

Peripheres T-Zell-Lymphom (PTCL), nicht näher bezeichnet, oder anaplastisches großzelliges Lymphom (T- und Nullzellen), primärer kutaner Typ – mehr als 2. Patienten mit PTCL in Kohorte 3 wurden in diese Kohorte migriert

Kohorte 7

Kutanes T-Zell-Lymphom (Mycosis fungoides oder Sezary-Syndrom) Vorheriges Vorinostat erforderlich – beliebige Anzahl

Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom [CTCL (Mycosis fungoides oder Sezary-Syndrom) im Stadium IB bis IVB sind geeignet. Patienten im Stadium IB und IIA sollten auf mindestens zwei vorherige Therapien aus der folgenden Liste refraktär oder unverträglich sein oder ein sechsmonatiges oder längeres Ansprechplateau erreicht haben: Psoralen plus Ultraviolett-A-Bestrahlung (PUVA), Ultraviolett-B (UVB) B. Elektronenstrahltherapie (EBT), Photophorese, Interferon, systemische zytotoxische Chemotherapie, topischer Stickstofflost oder topisches Carmustin (BCNU). Eine qualifizierende vorherige Behandlung muss eine topische Stickstofflost-, topische Carmustin- oder eine Phototherapie (UVB, PUVA oder EBT) gewesen sein. Topische Steroide, systemische Retinoide oder Biologika sind nicht geeignet. Patienten mit Stadium IB oder IIA, die keine Kandidaten für eine topische Stickstofflost-, topische Carmustin- oder Phototherapie (UVB, PUVA oder EBT) sind, können aufgenommen werden. Die Patienten dürfen nicht mehr als zwei systemische zytotoxische Chemotherapieschemata erhalten haben. Steroide, Retinoide und biologische Wirkstoffe werden nicht als systemische zytotoxische Chemotherapie angesehen. Die Therapie mit radioaktiv markierten monoklonalen Antikörpern wird als äquivalent zu einer systemischen zytotoxischen Chemotherapie angesehen und muss auf die beiden vorherigen systemischen zytotoxischen Regime angerechnet werden. Patienten mit Stadium IIB-IVB, die nicht mehr als 2 vorherige systemische zytotoxische Chemotherapien erhalten haben, sind geeignet. Es gibt keine Beschränkung hinsichtlich der Anzahl vorheriger topischer Therapien, Hautbestrahlung oder nicht-zytotoxischer systemischer Therapien (d. h. PUVA, Retinoide oder Biologika, mit Ausnahme der Therapie mit radioaktiv markierten monoklonalen Antikörpern) in dieser Patientengruppe. Nachdem 24 Patienten in diesen Arm aufgenommen worden waren, wurde der Arm geschlossen und ein replizierter Arm, bestehend aus derselben Patientenpopulation, eröffnet (Kohorte 5).

Patienten mit peripherem T-Zell-Lymphom (PTCL), nicht näher bezeichnet, oder anaplastischem großzelligem Lymphom, T- und Null-Zell-Lymphom, primär kutaner Typ, wie in der überarbeiteten Klassifikation des europäisch-amerikanischen Lymphoms (REAL)/der Weltgesundheitsorganisation (WHO) definiert (16- 18), bei denen es nach vorheriger Standardbehandlung zu einer Krankheitsprogression gekommen ist und die nicht mehr als 2 vorherige systemische zytotoxische Chemotherapien erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt.

Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom (Mycosis fungoides oder Sezary-Syndrom) oder peripherem T-Zell-Lymphom wie oben definiert, die mehr als 2 vorherige systemische Therapien erhalten haben und bei denen eine Krankheitsprogression aufgetreten ist, werden in einen dritten und unabhängigen Arm aufgenommen. Dieser Teil des Protokolls wurde für CTCL mit Änderung H geschlossen.

Patienten mit reifen T-Zell-Lymphomen, die oben nicht aufgeführt sind, werden in einen vierten Arm aufgenommen. Diese schließen ein, sind aber nicht ausschließlich darauf beschränkt: T-Zell-Lymphom vom Enteropathie-Typ; hepatosplenisches T-Zell-Lymphom; Subkutanes Pannikulitis-ähnliches T-Zell-Lymphom; Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom; Anaplastisches großzelliges Lymphom. Bei den Patienten muss es nach vorheriger Standardbehandlung zu einer Krankheitsprogression gekommen sein. Die Anzahl der vorherigen Therapien ist nicht begrenzt. Primitive T-Zell-Neoplasmen und T-Zell-Leukämien werden nicht aufgenommen.

Patienten mit peripherem T-Zell-Lymphom, nicht näher bezeichnet, oder anaplastischem großzelligem Lymphom, T- und Null-Zell-Lymphom, primär kutaner Typ, wie durch die REAL/WHO-Klassifikation (16-18) definiert, bei denen es nach vorheriger Standardbehandlung zu einer Krankheitsprogression gekommen ist die mehr als 2 vorherige systemische zytotoxische chemotherapeutische Behandlungen erhalten haben, kommen für die Aufnahme in einen sechsten Arm der Studie in Frage.

Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom (Mycosis fungoides oder Sezary-Syndrom) oder peripherem T-Zell-Lymphom wie in Nr. 1 definiert, die eine beliebige Anzahl vorheriger systemischer Therapien erhalten haben und zuvor mit Vorinostat behandelt wurden, werden in einen dritten und unabhängigen Arm aufgenommen. Patienten können in diesen Arm aufgenommen werden, wenn sie zuvor Vorinostat erhalten hatten und eine Krankheitsprogression oder einen anschließenden Rückfall erlitten haben oder das Mittel aufgrund von Toxizität absetzen mussten.

Krankheit, die durch Röntgenbildgebung, Beurteilung von Hautläsionen oder durch Quantifizierung der Sezary-Zellzahl messbar ist.

Patienten müssen:

mindestens 18 Jahre alt sein

haben einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

keine schwere oder interkurrente Erkrankung haben und eine Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen haben

schriftliche Einverständniserklärung abgeben

Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 4 Wochen einen negativen Schwangerschaftstest haben und eine wirksame Verhütungsmethode anwenden

sexuell aktive Männer müssen eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden

Laborwerte (durchgeführt kleiner oder gleich 14 Tage vor Registrierung):

absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1000/Mikroliter, Blutplättchen größer oder gleich 100.000/Mikroliter, Bilirubin (gesamt und direkt) kleiner oder gleich 1,5x Obergrenze des Normalwertes und Aspartataminotransferase (AST) kleiner als oder gleich der 3-fachen Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, die Beeinträchtigung ist auf eine Organbeteiligung durch ein Lymphom, Kreatinin kleiner oder gleich der 1,5-fachen Obergrenze des Normalwerts oder eine dokumentierte Kreatinin-Clearance von größer oder gleich 60 ml/min zurückzuführen

Kardiale Studien (durchgeführt innerhalb von 4 Wochen nach Registrierung):

Ejektionsfraktion von mehr als 50 % durch Echokardiogramm oder kardiale Magnetresonanztomographie (MRT) oder größer oder gleich 45 % durch Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) Scan.

Eine stabile Dosis (mehr als 1 Monat) von Kortikosteroiden, die zur Symptombehandlung verabreicht wird, schließt die Aufnahme nicht aus. Das Ausschleichen wird nach der Verabreichung von Depsipeptid eingeleitet.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Patienten mit unbestätigter Diagnose oder mit B-Zell-Lymphomen werden ausgeschlossen.

Frühere oder gleichzeitig auftretende maligne Erkrankungen, die nicht kurativ behandelt wurden.

Bekanntes Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS).

Chemotherapie innerhalb von 4 Wochen, 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C.

Biologika, Immuntherapie innerhalb von 2 Wochen.

Seropositivität des Human Immunodeficiency Virus (HIV).

Schwangere oder stillende Patienten.

Größere Operation innerhalb von 21 Tagen.

Unkontrollierte Infektion oder unkontrollierte medizinische Erkrankung.

Patienten, die zuvor eine Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitor-Therapie gegen T-Zell-Lymphom erhalten haben, werden ausgeschlossen, mit Ausnahme von Patienten, die für die Aufnahme in Kohorte 7 in Frage kommen.

Patienten mit den folgenden kardialen Risikofaktoren werden von der Studie ausgeschlossen:

Patienten mit bekannten Herzfehlern wie:

Angeborenes Long-QT-Syndrom

Korrigiertes QT-Intervall (QTc)-Intervall größer als 480 Millisekunden

Patienten, die innerhalb von 12 Monaten nach Studieneintritt einen Myokardinfarkt erlitten haben.

Patienten mit aktiver koronarer Herzkrankheit wie z.B. Angina, wie von der kanadischen Klasse II-IV definiert

Patienten mit einem beim Screening aufgezeichneten Elektrokardiogramm (EKG), das Anzeichen einer kardialen Ischämie zeigt (ST-Senkung von mindestens 2 mm).

Jeder Patient, bei dem eine koronare Herzkrankheit vermutet wird, sollte zu einer kardiologischen Beratung überwiesen werden, und wenn eine aktive myokardiale Ischämie nachgewiesen wird, sollte der Patient ausgeschlossen werden. Wenn eine nichtinvasive Bildgebungsstudie nicht eindeutig ist, kann es notwendig sein, mit einer Koronarangiographie fortzufahren.

Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, die den Definitionen der Klassen II bis IV der New York Heart Association (NYHA) entspricht, und/oder einer Ejektionsfraktion von weniger als 45 % gemäß MUGA-Scan oder weniger als 50 % gemäß Echokardiogramm und/oder MRT.

Patienten mit anhaltender ventrikulärer Tachykardie (VT), Kammerflimmern (VF), Torsade de Pointes oder Herzstillstand in der Vorgeschichte, es sei denn, sie werden derzeit mit einem automatischen implantierbaren Kardioverter-Defibrillator (AICD) versorgt. Bei Patienten mit Arrhythmie in der Anamnese sollte eine Holter-Überwachung und Beurteilung durch einen Kardiologen durchgeführt werden.

Patienten mit dilatativer, hypertropher oder restriktiver Kardiomyopathie aufgrund einer vorherigen Behandlung oder aus anderen Gründen (im Zweifelsfall siehe Kriterien für die Ejektionsfraktion oben). Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie sollten mit dem leitenden Prüfarzt oder Studienleiter besprochen werden.

Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, d. h. systolischer Blutdruck (SBP) größer oder gleich 160 mm Hg oder diastolischer Blutdruck (DBP) größer oder gleich 95 mm Hg.

Patienten mit Herzrhythmusstörungen, die andere Antiarrhythmika als Betablocker oder Kalziumkanalblocker benötigen. Patienten, bei denen Digitalis nicht abgesetzt werden kann, sind von der Studie ausgeschlossen.

Patienten mit Mobitz-II-Herzblock zweiten Grades, die keinen Herzschrittmacher haben. Patienten mit Herzblock ersten Grades oder Mobitz I zweiten Grades, Bradyarrhythmien oder Sick-Sinus-Syndrom benötigen eine Holter-Überwachung und kardiologische Beurteilung.

Patienten mit anderen Herzerkrankungen können nach Ermessen des Hauptprüfarztes (PI) nach Rücksprache mit der Kardiologie ausgeschlossen werden.