Depsipeptide pour traiter les patients atteints de lymphome cutané à cellules T et de lymphome périphérique à cellules T

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Sur la base des critères d'inclusion décrits ci-dessous, les patients rejoindront l'une des cohortes de l'essai.

Régimes de chimiothérapie de cohorte autorisés. Statut de la cohorte

Cohorte 1

Lymphome cutané à cellules T (mycosis fongoïde ou syndrome de Sézary) - 2 ou moins. Fermé à la régularisation

Cohorte 2

Lymphome périphérique à cellules T, sans précision, ou lymphome anaplasique à grandes cellules (cellules T et nulles) primitif cutané de type -2 ou moins. Ouvert et cumulable

Cohorte 3

Lymphomes cutanés à cellules T ou lymphomes à cellules T périphériques - Plus de 2. Fermé à l'exercice

Cohorte 4

Autres lymphomes à cellules T matures - N'importe quel nombre. Ouvert et cumulable

Cohorte 5

Lymphome cutané à cellules T (mycosis fongoïde ou syndrome de Sézary) - 2 ou moins - La cohorte 5 est une cohorte répliquée, identique à # 1

Cohorte 6

Lymphome périphérique à cellules T (PTCL), sans précision, ou lymphome anaplasique à grandes cellules (cellules T et nulles) Type cutané primaire - Plus de 2. Les patients atteints de PTCL dans la cohorte 3 ont migré vers cette cohorte

Cohorte 7

Lymphome cutané à cellules T (mycosis fongoïde ou syndrome de Sézary) Avant vorinostat requis - N'importe quel nombre

Les patients atteints de lymphome cutané à cellules T [CTCL (mycosis fongoïde ou syndrome de Sézary) stade IB à IVB sont éligibles. Les patients de stade IB et IIA doivent être réfractaires, intolérants ou avoir atteint un plateau de réponse de six mois ou plus sur au moins deux traitements antérieurs de la liste suivante : psoralène plus irradiation ultraviolette A (PUVA), ultraviolet B (UVB) , la thérapie par faisceau d'électrons (EBT), la photophorèse, l'interféron, la chimiothérapie cytotoxique systémique, la moutarde azotée topique ou la carmustine topique (BCNU). Un traitement antérieur admissible doit avoir été de la moutarde azotée topique, de la carmustine topique ou une photothérapie (UVB, PUVA ou EBT). Les stéroïdes topiques, les rétinoïdes systémiques ou les produits biologiques ne sont pas admissibles. Les patients de stade IB ou IIA qui ne sont pas candidats à la moutarde azotée topique, à la carmustine topique ou à la photothérapie (UVB, PUVA ou EBT) sont éligibles à l'inscription. Les patients ne peuvent pas avoir reçu plus de deux régimes de chimiothérapie cytotoxique systémique. Les stéroïdes, les rétinoïdes et les agents biologiques ne seront pas considérés comme une chimiothérapie cytotoxique systémique. Le traitement par anticorps monoclonaux radiomarqués est considéré comme équivalent à un régime de chimiothérapie cytotoxique systémique et doit être compté dans les deux régimes cytotoxiques systémiques précédents. Les patients atteints de stade IIB-IVB qui n'ont pas eu plus de 2 régimes chimiothérapeutiques systémiques cytotoxiques antérieurs sont éligibles. Il n'y a aucune restriction concernant le nombre de traitements topiques antérieurs, d'irradiation cutanée ou de traitements systémiques non cytotoxiques (c. PUVA, rétinoïdes ou agents biologiques, à l'exception de la thérapie par anticorps monoclonaux radiomarqués) dans ce groupe de patients. Après 24 patients inclus dans ce bras, le bras a été fermé et un bras répliqué constitué de cette même population de patients a été ouvert (Cohorte 5).

Patients atteints de lymphome périphérique à cellules T (PTCL), sans précision, ou de lymphome anaplasique à grandes cellules, à cellules T et nulles, de type cutané primitif, tel que défini par la classification révisée des lymphomes européens américains (REAL)/Organisation mondiale de la santé (OMS) (16- 18), qui ont connu une progression de la maladie après avoir reçu un traitement standard antérieur et qui n'ont pas eu plus de 2 schémas chimiothérapeutiques cytotoxiques systémiques antérieurs sont éligibles.

Les patients atteints de lymphome cutané à cellules T (Mycosis fongoïde ou syndrome de Sézary) ou de lymphome à cellules T périphérique tel que défini ci-dessus qui ont reçu plus de 2 traitements systémiques antérieurs et qui ont connu une progression de la maladie seront inclus dans un troisième bras indépendant. Ce volet du protocole a été fermé à la régularisation pour CTCL avec l'amendement H.

Les patients atteints de lymphomes à cellules T matures non inclus ci-dessus seront inclus dans un quatrième bras. Ceux-ci comprennent, mais sans s'y limiter : le lymphome à cellules T de type entéropathie ; Lymphome T hépatosplénique ; Lymphome T sous-cutané de type panniculite ; Lymphome T angio-immunoblastique ; Lymphome anaplasique à grandes cellules. Les patients doivent avoir connu une progression de la maladie après avoir reçu un traitement standard antérieur. Il n'y aura pas de limite au nombre de régimes antérieurs. Les néoplasmes primitifs à cellules T et les leucémies à cellules T ne seront pas inscrits.

Patients atteints d'un lymphome périphérique à cellules T, sans précision, ou d'un lymphome anaplasique à grandes cellules, à cellules T et nulles, de type cutané primitif, tel que défini par la classification REAL/OMS (16-18), qui ont connu une progression de la maladie après avoir reçu un traitement standard antérieur et qui ont eu plus de 2 schémas chimiothérapeutiques cytotoxiques systémiques antérieurs sont éligibles pour l'inscription à un sixième bras de l'essai.

Les patients atteints d'un lymphome cutané à cellules T (mycosis fongoïde ou syndrome de Sézary) ou d'un lymphome à cellules T périphérique tel que défini au point 1 qui ont reçu un certain nombre de traitements systémiques antérieurs et qui ont déjà été traités par vorinostat seront inclus dans un troisième bras indépendant. Les patients peuvent être recrutés dans ce groupe s'ils ont déjà reçu du vorinostat et ont présenté une progression de la maladie, une rechute ultérieure ou s'ils ont dû interrompre l'utilisation de l'agent en raison d'une toxicité.

Maladie mesurable par imagerie radiographique, évaluation des lésions cutanées ou par quantification du nombre de cellules de Sézary.

Les patients doivent :

avoir un âge supérieur ou égal à 18 ans

avoir un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

ne pas avoir de maladie grave ou intercurrente et avoir une espérance de vie supérieure à 12 semaines

donner son consentement éclairé par écrit

les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 4 semaines et doivent utiliser une contraception efficace

les hommes sexuellement actifs doivent utiliser une contraception efficace

Valeurs de laboratoire (réalisées inférieures ou égales à 14 jours avant l'inscription) :

nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 000/microlitre, plaquettes supérieures ou égales à 100 000/microlitre, bilirubine (totale et directe) inférieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure de la normale et aspartate aminotransférase (AST) inférieure à ou égale à 3 x la limite supérieure de la normale, sauf si l'altération est due à une atteinte organique par un lymphome, une créatinine inférieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure de la normale, ou une clairance de la créatinine documentée supérieure ou égale à 60 mL/min

Études cardiaques (réalisées dans les 4 semaines suivant l'inscription) :

Fraction d'éjection supérieure à 50 % par échocardiogramme ou imagerie par résonance magnétique cardiaque (IRM), ou supérieure ou égale à 45 % par balayage d'acquisition multi-fenêtres (MUGA).

Une dose stable (supérieure à 1 mois) de corticostéroïdes administrés pour la gestion des symptômes n'empêchera pas l'inscription. La diminution sera initiée après l'administration du depsipeptide.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Les patients avec un diagnostic non confirmé ou avec des lymphomes à cellules B seront exclus.

Malignités antérieures ou concomitantes qui n'ont pas été traitées de manière curative.

Lymphome connu du système nerveux central (SNC).

Chimiothérapie dans les 4 semaines, 6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C.

Produits biologiques, immunothérapie dans les 2 semaines.

Séropositivité au virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

Patientes enceintes ou allaitantes.

Chirurgie majeure dans les 21 jours.

Infection non contrôlée ou maladie médicale non contrôlée.

Les patients ayant déjà reçu un traitement par inhibiteur de l'histone désacétylase (HDAC) pour le lymphome à cellules T seront exclus, à l'exception des patients éligibles à l'inscription dans la cohorte 7.

Les patients présentant les facteurs de risque cardiaque suivants seront exclus de l'étude :

Patients présentant des anomalies cardiaques connues telles que :

Syndrome du QT long congénital

Intervalle QT corrigé (QTc) supérieur à 480 millisecondes

Patients ayant eu un infarctus du myocarde dans les 12 mois suivant l'entrée dans l'étude.

Les patients qui ont une maladie coronarienne active comme, par ex. angine de poitrine telle que définie par la classe canadienne II-IV

Patients avec un électrocardiogramme (ECG) enregistré lors du dépistage montrant des signes d'ischémie cardiaque (dépression du segment ST supérieure ou égale à 2 mm).

Tout patient chez qui une maladie coronarienne est suspectée doit être référé pour une consultation de cardiologie et si une ischémie myocardique active est démontrée, le patient doit être exclu. Si une étude d'imagerie non invasive est équivoque, il peut être nécessaire de procéder à une coronarographie.

Patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive répondant aux définitions de classe II à IV de la New York Heart Association (NYHA) et/ou présentant une fraction d'éjection inférieure à 45 % par MUGA ou inférieure à 50 % par échocardiogramme et/ou IRM.

Patients ayant des antécédents de tachycardie ventriculaire (TV) soutenue, de fibrillation ventriculaire (FV), de torsade de pointes ou d'arrêt cardiaque, à moins qu'ils ne soient actuellement traités avec un défibrillateur automatique implantable (AICD). Les patients ayant des antécédents d'arythmie doivent bénéficier d'une surveillance Holter et d'une évaluation par cardiologie.

Patients atteints de cardiomyopathie dilatée, hypertrophique ou restrictive due à un traitement antérieur ou à d'autres causes (en cas de doute, voir les critères de fraction d'éjection ci-dessus). Les patients atteints d'hypertrophie ventriculaire gauche doivent être discutés avec l'investigateur principal ou le directeur de l'étude.

Patients présentant une hypertension non contrôlée, c'est-à-dire une pression artérielle systolique (PAS) supérieure ou égale à 160 mm Hg ou une pression artérielle diastolique (PAD) supérieure ou égale à 95 mm Hg.

Patients souffrant d'arythmie cardiaque nécessitant des médicaments anti-arythmiques autres que les bêta-bloquants ou les inhibiteurs calciques. Les patients chez qui la digitaline ne peut pas être interrompue sont exclus de l'étude.

Patients atteints d'un bloc cardiaque Mobitz II du deuxième degré qui n'ont pas de stimulateur cardiaque. Les patients atteints de bloc cardiaque du premier degré ou de Mobitz I du deuxième degré, de bradyarythmies ou de maladie des sinus nécessitent une surveillance Holter et une évaluation par cardiologie.

Les patients atteints d'une autre maladie cardiaque peuvent être exclus à la discrétion de l'investigateur principal (PI) après consultation avec le cardiologue.