Depsipeptid k léčbě pacientů s kožním T-buněčným lymfomem a periferním T-lymfomem

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Na základě níže uvedených kritérií pro zařazení budou pacienti zařazeni do jedné z kohort studie.

Režimy kohortové chemoterapie jsou povoleny. Stav kohorty

Kohorta 1

Kožní T-buněčný lymfom (mycosis fungoides nebo Sezaryho syndrom)-2 nebo méně. Uzavřeno do časového rozlišení

Kohorta 2

Periferní T-buněčný lymfom, blíže neurčený nebo anaplastický velkobuněčný lymfom (T a null cell) Primární kožní typ -2 nebo méně. Otevřené a narůstající

Kohorta 3

Kožní T-buněčné lymfomy nebo periferní T-buněčné lymfomy – více než 2. Uzavřeno do přírůstku

Kohorta 4

Jiné zralé T buněčné lymfomy – libovolný počet. Otevřené a narůstající

Kohorta 5

Kožní T-buněčný lymfom (mycosis fungoides nebo Sezaryho syndrom)-2 nebo méně-Kohorta 5 je replikovaná kohorta, identická s #1

Kohorta 6

Periferní T-buněčný lymfom (PTCL), blíže neurčený nebo anaplastický velkobuněčný lymfom (T a null cell) Primární kožní typ – více než 2. Pacienti s PTCL v kohortě 3 migrovali do této kohorty

Kohorta 7

Kožní lymfom z T-buněk (mycosis fungoides nebo Sezaryho syndrom) Vyžaduje se předchozí vorinostat – libovolný počet

Vhodné jsou pacienti s kožním T-buněčným lymfomem [CTCL (mycosis fungoides nebo Sezaryho syndrom) stadia IB až IVB. Pacienti ve stádiu IB a IIA by měli být refrakterní na, netolerující nebo dosáhli šestiměsíčního nebo delšího plató odpovědi na alespoň dvě předchozí terapie z následujícího seznamu: psoralen plus ultrafialové ozáření A (PUVA), ultrafialové B (UVB) terapie elektronovým paprskem (EBT), fotoforéza, interferon, systémová cytotoxická chemoterapie, topický dusíkatý yperit nebo topický karmustin (BCNU). Jedna kvalifikující předchozí léčba musí být lokální dusíkatý yperit, lokální karmustin nebo fototerapie (UVB, PUVA nebo EBT). Topické steroidy, systémové retinoidy nebo biologická léčiva se nekvalifikují. Pacienti ve stádiu IB nebo IIA, kteří nejsou kandidáty na topický dusíkatý yperit, topický karmustin nebo fototerapii (UVB, PUVA nebo EBT), jsou způsobilí k zařazení. Pacienti nemuseli dostávat více než dva režimy systémové cytotoxické chemoterapie. Steroidy, retinoidy a biologické látky nebudou považovány za systémovou cytotoxickou chemoterapii. Léčba radioaktivně značenými monoklonálními protilátkami je považována za ekvivalentní k režimu systémové cytotoxické chemoterapie a musí být započítána do dvou předchozích systémových cytotoxických režimů. Vhodné jsou pacienti ve stádiu IIB-IVB, kteří neměli více než 2 předchozí systémové cytotoxické chemoterapeutické režimy. Neexistuje žádné omezení, pokud jde o počet předchozích topických terapií, ozařování kůže nebo necytotoxických systémových terapií (tj. PUVA, retinoidy nebo biologické, s výjimkou terapie radioaktivně značenými monoklonálními protilátkami) u této skupiny pacientů. Poté, co bylo do tohoto ramene zařazeno 24 pacientů, bylo rameno uzavřeno a bylo otevřeno replikační rameno tvořené stejnou populací pacientů (Kohorta 5).

Pacienti s periferním T-buněčným lymfomem (PTCL), nespecifikovaným nebo anaplastickým velkobuněčným lymfomem, T a nulovým, primárním kožním typem, jak je definováno podle revidované klasifikace European American Lymphoma (REAL)/WHO (16- 18), kteří zaznamenali progresi onemocnění po předchozí standardní léčbě a kteří neměli více než 2 předchozí systémové cytotoxické chemoterapeutické režimy, jsou způsobilí.

Pacienti s kožním T buněčným lymfomem (Mycosis fungoides nebo Sezaryho syndrom) nebo periferním T buněčným lymfomem, jak je definován výše, kteří podstoupili více než 2 předchozí systémové terapie a u kterých došlo k progresi onemocnění, budou zařazeni do třetího a nezávislého ramene. Tato část protokolu byla uzavřena pro CTCL s dodatkem H.

Pacienti se zralými T buněčnými lymfomy, kteří nejsou zahrnuti výše, budou zařazeni do čtvrté větve. Ty zahrnují, ale nejsou výlučně omezeny na: lymfom T-buněk enteropatického typu; hepatosplenický T-buněčný lymfom; subkutánní T-buněčný lymfom podobný panniculitidě; angioimunoblastický T-buněčný lymfom; Anaplastický velkobuněčný lymfom. U pacientů musí po předchozí standardní léčbě dojít k progresi onemocnění. Počet předchozích režimů nebude omezen. Novotvary primitivních T buněk a leukémie T buněk nebudou zařazeny.

Pacienti s periferním T-buněčným lymfomem, nespecifikovaným nebo anaplastickým velkobuněčným lymfomem, T a nulovým, primárním kožním typem, jak je definováno klasifikací REAL/WHO (16-18), u kterých došlo k progresi onemocnění po předchozí standardní léčbě a kteří měli více než 2 předchozí systémové cytotoxické chemoterapeutické režimy, jsou způsobilí pro zařazení do šesté větve studie.

Pacienti s kožním T buněčným lymfomem (Mycosis fungoides nebo Sezaryho syndrom) nebo periferním T buněčným lymfomem, jak je definován v č. 1, kteří podstoupili jakýkoli počet předchozích systémových terapií a kteří byli dříve léčeni vorinostatem, budou zařazeni do třetí a nezávislé větve. Do této větve mohou být zařazeni pacienti, kteří dříve dostávali vorinostat a zaznamenali progresi onemocnění, následnou recidivu nebo museli léčbu přerušit kvůli toxicitě.

Onemocnění, které je měřitelné radiografickým zobrazením, hodnocením kožních lézí nebo kvantifikací počtu Sezaryho buněk.

Pacienti musí:

být starší nebo rovný 18 letům

mají výkonnostní status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

nemají žádné závažné nebo interkurentní onemocnění a mají očekávanou délku života delší než 12 týdnů

dát písemný informovaný souhlas

pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 4 týdnů a musí používat účinnou antikoncepci

sexuálně aktivní muži musí používat účinnou antikoncepci

Laboratorní hodnoty (provedené méně než nebo rovny 14 dnům před registrací):

absolutní počet neutrofilů větší nebo roven 1000/mikrolitr, krevní destičky větší nebo roven 100 000/mikrolitr, bilirubin (celkový a přímý) menší nebo roven 1,5násobku horní hranice normálu a aspartátaminotransferáza (AST) menší než nebo rovná 3násobku horní hranice normálu, pokud není poškození způsobeno postižením orgánu lymfomem, kreatininem nižším nebo rovným 1,5násobku horní hranice normálu nebo dokumentovanou clearance kreatininu vyšší nebo rovnou 60 ml/min

Kardiologické studie (provedené do 4 týdnů od registrace):

Ejekční frakce větší než 50 % podle echokardiogramu nebo zobrazování magnetickou rezonancí srdce (MRI) nebo větší nebo rovna 45 % při skenování s více hradly (MUGA).

Stabilní dávka (více než 1 měsíc) kortikosteroidů podávaná k léčbě symptomů nezabrání zařazení do studie. Zužování bude zahájeno po podání depsipeptidu.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Pacienti s nepotvrzenou diagnózou nebo s B-buněčnými lymfomy budou vyloučeni.

Předchozí nebo souběžné malignity, které nebyly kurativním způsobem léčeny.

Známý lymfom centrálního nervového systému (CNS).

Chemoterapie do 4 týdnů, 6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C.

Biologie, Imunoterapie do 2 týdnů.

Séropozitivita viru lidské imunodeficience (HIV).

Těhotné nebo kojící pacientky.

Velká operace do 21 dnů.

Nekontrolovaná infekce nebo nekontrolované lékařské onemocnění.

Pacienti, kteří již dříve dostávali léčbu inhibitorem histondeacetylázy (HDAC) pro T buněčný lymfom, budou vyloučeni s výjimkou pacientů způsobilých k zařazení do kohorty 7.

Ze studie budou vyloučeni pacienti s následujícími srdečními rizikovými faktory:

Pacienti se známými srdečními abnormalitami, jako jsou:

Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu

Opravený interval QT (QTc) delší než 480 milisekund

Pacienti, kteří prodělali infarkt myokardu do 12 měsíců od vstupu do studie.

Pacienti, kteří mají aktivní onemocnění koronárních tepen, jako např. angina, jak je definována kanadskou třídou II-IV

Pacienti s elektrokardiografií (EKG) zaznamenanou při screeningu vykazující známky srdeční ischemie (deprese ST větší nebo rovna 2 mm).

Každý pacient, u kterého je podezření na ischemickou chorobu srdeční, by měl být odeslán ke kardiologickému vyšetření, a pokud se prokáže aktivní ischemie myokardu, pacient by měl být vyloučen. Pokud je neinvazivní zobrazovací studie nejednoznačná, může být nutné přistoupit ke koronarografii.

Pacienti s městnavým srdečním selháním, které splňují definice New York Heart Association (NYHA) třídy II až IV a/nebo ejekční frakce méně než 45 % podle MUGA skenu nebo méně než 50 % podle echokardiogramu a/nebo MRI.

Pacienti s anamnézou setrvalé ventrikulární tachykardie (VT), ventrikulární fibrilace (VF), Torsade de Pointes nebo srdeční zástavy, pokud nejsou aktuálně řešeni automatickým implantabilním kardioverter defibrilátorem (AICD). Pacienti s arytmií v anamnéze by měli mít Holterovo monitorování a kardiologické vyšetření.

Pacienti s dilatační, hypertrofickou nebo restriktivní kardiomyopatií z předchozí léčby nebo z jiných příčin (nejsou na pochybách, viz kritéria ejekční frakce výše). Pacienti s hypertrofií levé komory by měli být prodiskutováni s hlavním zkoušejícím nebo předsedou studie.

Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, tj. systolickým krevním tlakem (SBP) vyšším nebo rovným 160 mm Hg nebo diastolickým krevním tlakem (DBP) vyšším nebo rovným 95 mm Hg.

Pacienti se srdeční arytmií vyžadující jinou antiarytmickou léčbu než betablokátor nebo blokátor kalciových kanálů. Pacienti, u kterých digitalis nelze přerušit, jsou ze studie vyloučeni.

Pacienti se srdeční blokádou druhého stupně Mobitz II, kteří nemají kardiostimulátor. Pacienti se srdeční blokádou prvního nebo druhého stupně Mobitz I, bradyarytmiemi nebo syndromem nemocného sinusu vyžadují Holterovo sledování a kardiologické vyšetření.

Pacienti s jiným srdečním onemocněním mohou být vyloučeni podle uvážení hlavního zkoušejícího (PI) po konzultaci s kardiologem.