干细胞基因疗法治疗 X 连锁严重联合免疫缺陷病 (XSCID)

这是体外造血干细胞 (HSC) 基因治疗 X 连锁严重联合免疫缺陷 (XSCID) 的 I/II 期临床试验。 XSCID 是由 IL2RG 基因缺陷引起的，该基因编码由白细胞介素 2 (IL-2)、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 和 IL-21 受体共享的共同伽马链 (gc)。 XSCID 患者通常缺乏 T 淋巴细胞和 NK 细胞，并且他们的 B 淋巴细胞无法产生必需的抗体。 XSCID 在没有免疫重建的婴儿期是致命的，例如通过同种异体骨髓移植 (BMT)。 然而，许多移植患者仅实现部分免疫重建，因此具有反复感染、自身免疫和/或生长不良。 最近成功的逆转录病毒基因疗法代替 BMT 用于患有 XSCID 的婴儿表明体外基因疗法可以为 XSCID 患者提供临床益处。

我们将招募 8 名年龄较大的 XSCID 患者（1.5-20 岁；体重大于或等于 12 公斤），他们曾尝试进行 BMT，但持续存在影响其生活质量的 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞损伤. 在入组之前，这些受试者将通过粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 治疗动员自体 CD34+ HSC，通过单采术从外周血中收集、免疫选择和冷冻保存足够数量以达到进入标准（大于或等于1.0 x 10(6) CD34+ HSC/公斤体重）。 HSC 采购将根据一项单独的、已批准且有效的 NIH 协议 94-I-0073“通过粒细胞集落刺激因子 [G-CSF] 招募外周血造血祖细胞”进行。

自体 CD34+ HSC 将用长臂猿白血病病毒 (GALV) 包膜假型、复制缺陷型鼠肿瘤逆转录病毒载体 MFGS-gc 进行离体转导，MFGS-gc 编码共同的伽马链。 使用补充有 1% 人血清白蛋白和五种重组生长因子（50 ng/mL Flt3-L、50 ng/mL SCF、50 ng/mL TPO、25 ng /mL IL-6 和 5 ng/mL IL-3）。 3 岁以上的受试者将接受由氟达拉滨和白消安组成的预处理方案，然后他们将接受单次输注转导的 HSC。 在化疗之前和细胞输注之后，同样的患者也将接受角质形成细胞生长因子 (KGF)，也称为 palifermin。 将监测受试者的安全性和有效性；后者通过具有功能性 gc 的自体转导淋巴细胞的新发展得到证明。 研究终点是 (1) 从 BMT 后 XSCID 受试者中高效安全地临床规模转导 HSC； (2) 实施非清髓性预处理方案以改善植入； (3) 将转​​导的 HSC 施用于八名受试者； (4) 施用 KGF 以改善移植后胸腺功能以改善 T 细胞发育； (5) 对接受治疗的受试者进行适当的随访，以监测载体序列分布、造血谱系中的 gc 表达以及淋巴细胞数量和功能；以及一般健康和免疫状态。