Kantasolugeeniterapia X-kytketyn vakavan yhdistetyn immuunivajavuuden (XSCID) hoitoon

Tämä on vaiheen I/II kliininen tutkimus ex vivo hematopoieettisten kantasolujen (HSC) geeniterapiasta X-kytketyn vakavan yhdistetyn immuunivajavuuden (XSCID) hoidossa. XSCID johtuu puutteista IL2RG-geenissä, joka koodaa yhteistä gammaketjua (gc), jota interleukiini 2:n (IL-2), IL-4:n, IL-7:n, IL-9:n, IL-15:n ja IL-21:n reseptorit jakavat. XSCID-potilailta puuttuu yleensä T-lymfosyytit ja NK-solut, eivätkä heidän B-lymfosyytinsä pysty tuottamaan välttämättömiä vasta-aineita. XSCID on tappava vauvaiässä ilman immuunijärjestelmän palautumista, kuten allogeenisen luuytimensiirron (BMT) seurauksena. Monet transplantoidut potilaat saavuttavat kuitenkin vain osittaisen immuunijärjestelmän palautumisen, ja tämän seurauksena heillä on toistuvia infektioita, autoimmuniteettia ja/tai heikkoa kasvua. Äskettäin onnistunut retrovirusgeeniterapia XSCID-vauvojen BMT:n sijaan osoittaa, että ex vivo -geeniterapia voi tarjota kliinistä hyötyä XSCID-potilaille.

Otamme mukaan kahdeksan vanhempaa XSCID-potilasta (1,5-20-vuotias; vähintään 12 kg painoinen), jotka ovat yrittäneet BMT:tä, mutta joilla on jatkuvaa elämänlaatuaan heikentävää T-lymfosyytti- ja B-lymfosyyttivajaa. . Ennen ilmoittautumista näillä koehenkilöillä on ollut autologinen CD34+ HSC, joka on mobilisoitu käsittelemällä granulosyyttipesäkkeitä stimuloivalla tekijällä (G-CSF), kerätty perifeerisestä verestä afereesilla, immuunivalittu ja kylmäsäilytetty riittävä määrä pääsykriteerien saavuttamiseksi (suurempi tai yhtä suuri kuin 1,0 x 10(6) CD34+ HSC/kg ruumiinpainoa). HSC-hankinta suoritetaan erillisen, hyväksytyn ja aktiivisen NIH-protokollan, 94-I-0073, "Perifeerisen veren hematopoieettisten progenitorien rekrytointi granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän [G-CSF] avulla" mukaisesti.

Autologinen CD34+ HSC transdusoidaan ex vivo gibbon-apin leukemiaviruksen (GALV) vaippapseudotyyppisellä, replikaatiovajavalla hiiren onkoretrovirusvektorilla, MFGS-gc:llä, joka koodaa yhteistä gammaketjua. Transduktiot tapahtuvat taipuisissa kaasua läpäisevissä muovisäiliöissä, joissa käytetään seerumitonta alustaa, jota on täydennetty 1 %:lla ihmisen seerumin albumiinia ja viidellä rekombinanttikasvutekijällä (50 ng/ml Flt3-L, 50 ng/ml SCF, 50 ng/ml TPO, 25 ng /ml IL-6:ta ja 5 ng/ml IL-3:a). Yli 3-vuotiaille koehenkilöille annetaan fludarabiinia ja busulfaania sisältävä hoito-ohjelma, minkä jälkeen he saavat yhden infuusion transdusoitua HSC:tä. Ennen kemoterapiaa ja solujen infuusion jälkeen samoille potilaille annetaan myös keratinosyyttikasvutekijää (KGF), joka tunnetaan myös nimellä palifermiini. Koehenkilöiden turvallisuutta ja tehokkuutta seurataan; jälkimmäisestä on osoituksena autologisten transdusoitujen lymfosyyttien uusi kehitys, jossa on toiminnallinen gc. Tutkimuksen päätepisteet ovat (1) tehokas ja turvallinen kliinisen mittakaavan HSC-transduktio post-BMT XSCID -potilailta; (2) ei-myeloablatiivisen hoito-ohjelman antaminen siirteen parantamiseksi; (3) transdusoidun HSC:n antaminen kahdeksalle kohteelle; (4) KGF:n antaminen kateenkorvan toiminnan parantamiseksi transplantaation jälkeen T-solujen kehityksen parantamiseksi; ja (5) hoidettujen kohteiden asianmukainen seuranta vektorisekvenssijakauman, gc:n ilmentymisen hematopoieettisissa linjoissa ja lymfosyyttien lukumäärän ja toiminnan seuraamiseksi; sekä yleinen terveys ja immuunijärjestelmä.