Stamcel-gentherapie voor de behandeling van X-Linked Severe Combined Immunodeficiency (XSCID)

Dit is een Fase I/II klinische studie van ex vivo hematopoietische stamcel (HSC) gentherapie voor X-gebonden ernstige gecombineerde immunodeficiëntie (XSCID). XSCID is het resultaat van defecten in het IL2RG-gen dat codeert voor de gemeenschappelijke gammaketen (gc) die wordt gedeeld door receptoren voor interleukine 2 (IL-2), IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 en IL-21. XSCID-patiënten missen over het algemeen T-lymfocyten en NK-cellen, en hun B-lymfocyten maken geen essentiële antilichamen. XSCID is dodelijk in de kindertijd zonder immuunreconstitutie, zoals door allogene beenmergtransplantatie (BMT). Veel getransplanteerde patiënten bereiken echter slechts een gedeeltelijk herstel van het immuunsysteem en hebben bijgevolg terugkerende infecties, auto-immuniteit en/of slechte groei. Recente succesvolle retrovirale gentherapie in plaats van BMT voor baby's met XSCID geeft aan dat ex vivo gentherapie klinisch voordeel kan bieden aan XSCID-patiënten.

We zullen acht oudere XSCID-patiënten inschrijven (1,5-20 jaar oud; meer dan of gelijk aan 12 kg lichaamsgewicht), die een BMT hebben geprobeerd, maar die aanhoudende T-lymfocyten- en B-lymfocytenstoornissen hebben die hun kwaliteit van leven in gevaar brengen . Voorafgaand aan de inschrijving hebben deze proefpersonen autologe CD34+ HSC gemobiliseerd door behandeling met granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF), verzameld uit perifeer bloed door aferese, immuungeselecteerd en gecryopreserveerd in voldoende aantallen om te voldoen aan de toelatingscriteria (groter dan of gelijk aan 1,0 x 10(6) CD34+ HSC/kg lichaamsgewicht). HSC-verwerving zal worden uitgevoerd onder een afzonderlijk, goedgekeurd en actief NIH-protocol, 94-I-0073, 'Rekrutering van perifere bloedhematopoietische voorlopers door granulocytkoloniestimulerende factor [G-CSF]'.

Autologe CD34+ HSC zal ex vivo worden getransduceerd met de gibbon aap leukemie virus (GALV) envelop-pseudogetypeerde, replicatie-defecte, muriene onco-retrovirus vector, MFGS-gc die codeert voor de gemeenschappelijke gamma-keten. Transducties zullen plaatsvinden in flexibele gasdoorlatende plastic containers met behulp van serumvrij medium aangevuld met 1% humaan serumalbumine en vijf recombinante groeifactoren (50 ng/ml Flt3-L, 50 ng/ml SCF, 50 ng/ml TPO, 25 ng /ml IL-6 en 5 ng/ml IL-3). Proefpersonen die ouder zijn dan 3 jaar krijgen een conditioneringsregime dat bestaat uit fludarabine en busulfan, waarna ze een enkele infusie van getransduceerde HSC krijgen. Voorafgaand aan de chemotherapie en na het infuus van de cellen krijgen dezelfde patiënten ook Keratinocyte groeifactor (KGF), ook bekend als palifermin. Proefpersonen zullen worden gecontroleerd op veiligheid en werkzaamheid; dit laatste bleek uit de nieuwe ontwikkeling van autoloog getransduceerde lymfocyten met functionele gc. Studie-eindpunten zijn (1) efficiënte en veilige transductie van HSC op klinische schaal van post-BMT XSCID-proefpersonen; (2) toediening van een niet-myeloablatief conditioneringsregime om de enting te verbeteren; (3) toediening van getransduceerde HSC aan acht proefpersonen; (4) toediening van KGF om de thymusfunctie na transplantatie te verbeteren om de ontwikkeling van T-cellen te verbeteren; en (5) passende follow-up van behandelde proefpersonen om vectorsequentieverdeling, gc-expressie in hematopoietische lijnen en lymfocytenaantallen en -functie te volgen; evenals algemene gezondheid en immuunstatus.