Stamcelle-genterapi for å behandle X-koblet alvorlig kombinert immunsvikt (XSCID)

Dette er en fase I/II klinisk studie av ex vivo hematopoietisk stamcelle (HSC) genterapi for X-koblet alvorlig kombinert immunsvikt (XSCID). XSCID er et resultat av defekter i IL2RG-genet som koder for den vanlige gammakjeden (gc) som deles av reseptorer for Interleukin 2 (IL-2), IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 og IL-21. XSCID-pasienter mangler generelt T-lymfocytter og NK-celler, og deres B-lymfocytter klarer ikke å lage essensielle antistoffer. XSCID er dødelig i spedbarnsalderen uten immunrekonstitusjon, for eksempel ved allogen benmargstransplantasjon (BMT). Imidlertid oppnår mange transplanterte pasienter kun delvis immunrekonstitusjon, og har følgelig tilbakevendende infeksjoner, autoimmunitet og/eller dårlig vekst. Nylig vellykket retroviral genterapi i stedet for BMT for spedbarn med XSCID indikerer at ex vivo genterapi kan gi klinisk fordel for XSCID-pasienter.

Vi vil registrere åtte eldre XSCID-pasienter (1,5-20 år gamle; større enn eller lik 12 kg kroppsvekt), som har hatt forsøk på BMT, men som har vedvarende T-lymfocytt- og B-lymfocyttsvikt som kompromitterer livskvaliteten deres . Før påmelding vil disse forsøkspersonene ha fått autolog CD34+ HSC mobilisert ved behandling med granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF), samlet fra perifert blod ved aferese, immunselektert og kryokonservert i tilstrekkelig antall til å oppnå inngangskriterier (større enn eller lik 1,0 x 10(6) CD34+ HSC/kg kroppsvekt). HSC-anskaffelse vil bli utført under en separat, godkjent og aktiv NIH-protokoll, 94-I-0073, 'Rekruttering av perifert blod hematopoietiske stamceller ved granulocyttkolonistimulerende faktor [G-CSF]'.

Autolog CD34+ HSC vil bli transdusert ex vivo med gibbon ape leukemivirus (GALV) konvoluttpseudotype, replikasjonsdefekt, murin onco-retrovirusvektor, MFGS-gc som koder for den vanlige gammakjeden. Transduksjoner vil skje i fleksible gassgjennomtrengelige plastbeholdere ved bruk av serumfritt medium supplert med 1 % humant serumalbumin og fem rekombinante vekstfaktorer (50 ng/mL Flt3-L, 50 ng/mL SCF, 50 ng/mL TPO, 25 ng /ml IL-6 og 5 ng/ml IL-3). Pasienter som er eldre enn 3 år vil få et kondisjoneringsregime bestående av Fludarabin og Busulfan, deretter vil de få en enkelt infusjon av transdusert HSC. Før kjemoterapien, og etter infusjon av cellene, vil de samme pasientene også få Keratinocyte growth factor (KGF), også kjent som palifermin. Forsøkspersonene vil bli overvåket for sikkerhet og effekt; sistnevnte dokumentert ved ny utvikling av autologe transduserte lymfocytter med funksjonell gc. Studiens endepunkter er (1) effektiv og sikker transduksjon av HSC i klinisk skala fra pasienter etter BMT XSCID; (2) administrering av et ikke-myeloablativt kondisjoneringsregime for å forbedre engraftment; (3) administrering av transdusert HSC til åtte individer; (4) administrering av KGF for å forbedre thymusfunksjon etter transplantasjon for å forbedre T-celleutvikling; og (5) passende oppfølging av behandlede individer for å overvåke vektorsekvensfordeling, gc-ekspresjon i hematopoietiske linjer, og lymfocyttantall og -funksjon; samt generell helse og immunstatus.