Stamcelle-genterapi til behandling af X-forbundet svær kombineret immundefekt (XSCID)

Dette er et fase I/II klinisk forsøg med ex vivo hæmatopoietiske stamceller (HSC) genterapi for X-bundet svær kombineret immundefekt (XSCID). XSCID er et resultat af defekter i IL2RG-genet, der koder for den fælles gammakæde (gc), der deles af receptorer for Interleukin 2 (IL-2), IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 og IL-21. XSCID-patienter mangler generelt T-lymfocytter og NK-celler, og deres B-lymfocytter formår ikke at danne essentielle antistoffer. XSCID er dødelig i barndommen uden immunrekonstitution, såsom ved allogen knoglemarvstransplantation (BMT). Mange transplanterede patienter opnår imidlertid kun delvis immunrekonstitution og har følgelig tilbagevendende infektioner, autoimmunitet og/eller dårlig vækst. Nylig succesfuld retroviral genterapi i stedet for BMT til spædbørn med XSCID indikerer, at ex vivo genterapi kan give klinisk fordel for XSCID-patienter.

Vi vil indskrive otte ældre XSCID-patienter (1,5-20 år gamle; større end eller lig med 12 kg kropsvægt), som har haft forsøg på BMT, men som har vedvarende T-lymfocyt- og B-lymfocyt-svækkelse, der kompromitterer deres livskvalitet . Før indskrivningen vil disse forsøgspersoner have fået autolog CD34+ HSC mobiliseret ved behandling med granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF), opsamlet fra perifert blod ved aferese, immunselekteret og kryokonserveret i tilstrækkeligt antal til at opnå adgangskriterier (større end eller lig med 1,0 x 10(6) CD34+ HSC/kg kropsvægt). HSC-indsamling vil blive udført under en separat, godkendt og aktiv NIH-protokol, 94-I-0073, 'Rekruttering af hæmatopoietiske progenitorer fra perifert blod ved hjælp af granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF]'.

Autolog CD34+ HSC vil blive transduceret ex vivo med gibbon abe leukæmivirus (GALV) kappe-pseudotype, replikationsdefekt, murin onco-retrovirus vektor, MFGS-gc, der koder for den fælles gammakæde. Transduktioner vil forekomme i fleksible, gasgennemtrængelige plastikbeholdere ved brug af serumfrit medium suppleret med 1 % humant serumalbumin og fem rekombinante vækstfaktorer (50 ng/ml Flt3-L, 50 ng/ml SCF, 50 ng/ml TPO, 25 ng /ml IL-6 og 5 ng/ml IL-3). Forsøgspersoner, der er ældre end 3 år, vil få et konditioneringsregime bestående af Fludarabin og Busulfan, hvorefter de vil modtage en enkelt infusion af transduceret HSC. Forud for kemoterapien, og efter infusion af cellerne, vil de samme patienter også få keratinocytvækstfaktor (KGF), også kendt som palifermin. Forsøgspersoner vil blive overvåget for sikkerhed og effektivitet; sidstnævnte fremgår af ny udvikling af autologe transducerede lymfocytter med funktionel gc. Studiets endepunkter er (1) effektiv og sikker transduktion i klinisk skala af HSC fra post-BMT XSCID-personer; (2) indgivelse af en ikke-myeloablativ konditioneringsplan for at forbedre engraftment; (3) administration af transduceret HSC til otte individer; (4) administration af KGF for at forbedre thymusfunktion efter transplantation for at forbedre T-celleudvikling; og (5) passende opfølgning af behandlede individer for at overvåge vektorsekvensfordeling, gc-ekspression i hæmatopoietiske linjer og lymfocyttal og -funktion; samt generel sundhed og immunstatus.