Stamcellsgenterapi för att behandla X-länkad allvarlig kombinerad immunbrist (XSCID)

Detta är en klinisk fas I/II studie av ex vivo hematopoietiska stamceller (HSC) genterapi för X-kopplad allvarlig kombinerad immunbrist (XSCID). XSCID är resultatet av defekter i IL2RG-genen som kodar för den gemensamma gammakedjan (gc) som delas av receptorer för Interleukin 2 (IL-2), IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 och IL-21. XSCID-patienter saknar i allmänhet T-lymfocyter och NK-celler, och deras B-lymfocyter misslyckas med att göra essentiella antikroppar. XSCID är dödligt i spädbarnsåldern utan immunrekonstitution, såsom genom allogen benmärgstransplantation (BMT). Många transplanterade patienter uppnår emellertid endast partiell immunrekonstitution och har följaktligen återkommande infektioner, autoimmunitet och/eller dålig tillväxt. Nyligen framgångsrik retroviral genterapi istället för BMT för spädbarn med XSCID indikerar att ex vivo genterapi kan ge klinisk nytta för XSCID-patienter.

Vi kommer att registrera åtta äldre XSCID-patienter (1,5-20 år gamla; större än eller lika med 12 kg kroppsvikt), som har gjort försök med BMT, men som har ihållande T-lymfocyt- och B-lymfocytförsämringar som äventyrar deras livskvalitet . Före inskrivningen kommer dessa försökspersoner att ha fått autolog CD34+ HSC mobiliserad genom behandling med granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF), uppsamlad från perifert blod genom aferes, immunselekterat och kryokonserverat i tillräckligt antal för att uppnå inträdeskriterier (större än eller lika med 1,0 x 10(6) CD34+ HSC/kg kroppsvikt). HSC-upphandling kommer att genomföras enligt ett separat, godkänt och aktivt NIH-protokoll, 94-I-0073, "Rekrytering av hematopoetiska stamceller från perifert blod genom granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF]".

Autolog CD34+ HSC kommer att transduceras ex vivo med gibbon ape leukemivirus (GALV) kuvert-pseudotypad, replikationsdefekt, murin onco-retrovirusvektor, MFGS-gc som kodar för den gemensamma gammakedjan. Transduktioner kommer att ske i flexibla gaspermeabla plastbehållare med serumfritt medium kompletterat med 1 % humant serumalbumin och fem rekombinanta tillväxtfaktorer (50 ng/ml Flt3-L, 50 ng/ml SCF, 50 ng/ml TPO, 25 ng /ml IL-6 och 5 ng/ml IL-3). Försökspersoner som är äldre än 3 år kommer att ges en konditioneringskur som består av Fludarabin och Busulfan och sedan kommer de att få en enda infusion av transducerad HSC. Före kemoterapin och efter infusion av cellerna kommer samma patienter också att ges keratinocyttillväxtfaktor (KGF), även känd som palifermin. Försökspersoner kommer att övervakas med avseende på säkerhet och effekt; det senare bevisas av ny utveckling av autologa transducerade lymfocyter med funktionell gc. Studiens mål är (1) effektiv och säker transduktion i klinisk skala av HSC från patienter efter BMT XSCID; (2) administrering av en icke-myeloablativ konditioneringskur för att förbättra engraftment; (3) administrering av transducerad HSC till åtta patienter; (4) administrering av KGF för att förbättra tymusfunktionen efter transplantation för att förbättra utvecklingen av T-celler; och (5) lämplig uppföljning av behandlade patienter för att övervaka vektorsekvensfördelning, gc-uttryck i hematopoetiska linjer, och lymfocytantal och funktion; samt allmän hälsa och immunstatus.