Terapia genética com células-tronco para tratar a imunodeficiência combinada grave ligada ao cromossomo X (XSCID)

Este é um ensaio clínico de Fase I/II de terapia gênica ex vivo com células-tronco hematopoiéticas (HSC) para imunodeficiência combinada grave ligada ao cromossomo X (XSCID). XSCID resulta de defeitos no gene IL2RG que codifica a cadeia gama comum (gc) compartilhada por receptores para Interleucina 2 (IL-2), IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. Os pacientes com XSCID geralmente carecem de linfócitos T e células NK, e seus linfócitos B falham em produzir anticorpos essenciais. XSCID é fatal na infância sem reconstituição imune, como por transplante alogênico de medula óssea (BMT). No entanto, muitos pacientes transplantados atingem apenas a reconstituição imune parcial e, consequentemente, apresentam infecções recorrentes, autoimunidade e/ou crescimento deficiente. A recente terapia gênica retroviral bem-sucedida em vez de BMT para bebês com XSCID indica que a terapia gênica ex vivo pode fornecer benefícios clínicos para pacientes com XSCID.

Vamos inscrever oito pacientes XSCID mais velhos (1,5-20 anos de idade; maior ou igual a 12 kg de peso corporal), que tentaram BMT, mas que apresentam deficiências persistentes de linfócitos T e linfócitos B que comprometem sua qualidade de vida . Antes da inscrição, esses indivíduos terão HSC CD34+ autólogas mobilizadas por tratamento com fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), coletadas do sangue periférico por aférese, imunosselecionadas e criopreservadas em número suficiente para atingir os critérios de entrada (maior ou igual a 1,0 x 10(6) CD34+ HSC/kg de peso corporal). A aquisição de HSC será conduzida sob um protocolo separado, aprovado e ativo do NIH, 94-I-0073, 'Recrutamento de progenitores hematopoiéticos de sangue periférico por fator estimulante de colônia de granulócitos [G-CSF]'.

HSC CD34+ autóloga será transduzida ex vivo com o vetor de onco-retrovírus murino, pseudotipado de envelope do vírus da leucemia de macaco gibão (GALV), com defeito de replicação, MFGS-gc que codifica a cadeia gama comum. As transduções ocorrerão em recipientes plásticos permeáveis ​​a gases flexíveis usando meio isento de soro suplementado com 1% de albumina sérica humana e cinco fatores de crescimento recombinantes (50 ng/mL Flt3-L, 50 ng/mL SCF, 50 ng/mL TPO, 25 ng /mL IL-6 e 5 ng/mL IL-3). Indivíduos com mais de 3 anos de idade receberão um regime de condicionamento que consiste em Fludarabina e Bussulfano e, em seguida, receberão uma única infusão de HSC transduzida. Antes da quimioterapia e após a infusão das células, os mesmos pacientes também receberão fator de crescimento de queratinócitos (KGF), também conhecido como palifermina. Os indivíduos serão monitorados quanto à segurança e eficácia; o último evidenciado pelo novo desenvolvimento de linfócitos autólogos transduzidos com gc funcional. Os pontos finais do estudo são (1) transdução em escala clínica eficiente e segura de HSC de indivíduos pós-BMT XSCID; (2) administração de um regime de condicionamento não mieloablativo para melhorar o enxerto; (3) administração de HSC transduzida a oito indivíduos; (4) administração de KGF para melhorar a função tímica pós-transplante para melhorar o desenvolvimento de células T; e (5) acompanhamento adequado dos indivíduos tratados para monitorar a distribuição da sequência do vetor, expressão gc em linhagens hematopoiéticas e número e função dos linfócitos; bem como saúde geral e estado imunológico.