Genová terapie kmenovými buňkami k léčbě X-vázané těžké kombinované imunodeficience (XSCID)

Toto je klinická studie fáze I/II ex vivo genové terapie hematopoetických kmenových buněk (HSC) pro X-vázanou těžkou kombinovanou imunodeficienci (XSCID). XSCID je výsledkem defektů v genu IL2RG kódujícího společný gama řetězec (gc) sdílený receptory pro interleukin 2 (IL-2), IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 a IL-21. U pacientů s XSCID obecně chybí T-lymfocyty a NK buňky a jejich B-lymfocyty nevytvářejí esenciální protilátky. XSCID je fatální v kojeneckém věku bez imunitní rekonstituce, jako je alogenní transplantace kostní dřeně (BMT). Mnoho pacientů po transplantaci však dosáhne pouze částečné imunitní rekonstituce a následně mají opakované infekce, autoimunitu a/nebo špatný růst. Nedávná úspěšná retrovirová genová terapie namísto BMT u kojenců s XSCID naznačuje, že genová terapie ex vivo může pacientům s XSCID poskytnout klinický přínos.

Zařadíme osm starších pacientů s XSCID (ve věku 1,5–20 let; tělesná hmotnost větší nebo rovna 12 kg), kteří se pokusili o BMT, ale mají přetrvávající poruchy T-lymfocytů a B-lymfocytů, které snižují kvalitu jejich života. . Před zařazením budou mít tito jedinci autologní CD34+ HSC mobilizovaný léčbou faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G-CSF), odebraný z periferní krve aferézou, imunoselektovaný a kryokonzervovaný v dostatečném počtu k dosažení vstupních kritérií (vyšších nebo rovných 1,0 x 10(6) CD34+ HSC/kg tělesné hmotnosti). Odběr HSC bude prováděn podle samostatného schváleného a aktivního protokolu NIH, 94-I-0073, „Nábor hematopoetických progenitorů periferní krve faktorem stimulujícím kolonie granulocytů [G-CSF]“.

Autologní CD34+ HSC bude transdukováno ex vivo virem gibonské opičí leukémie (GALV) s pseudotypizovaným, replikačně defektním, myším onko-retrovirovým vektorem, MFGS-gc, který kóduje společný gama řetězec. Transdukce budou probíhat ve flexibilních plynopropustných plastových nádobách s použitím bezsérového média doplněného 1% lidským sérovým albuminem a pěti rekombinantními růstovými faktory (50 ng/ml Flt3-L, 50 ng/ml SCF, 50 ng/ml TPO, 25 ng /ml IL-6 a 5 ng/ml IL-3). Jedincům, kteří jsou starší než 3 roky, bude podán přípravný režim skládající se z fludarabinu a busulfanu, poté dostanou jednu infuzi transdukovaného HSC. Před chemoterapií a po infuzi buněk bude stejným pacientům podán také keratinocytový růstový faktor (KGF), také známý jako palifermin. U subjektů bude sledována bezpečnost a účinnost; o tom svědčí nový vývoj autologních transdukovaných lymfocytů s funkčním gc. Cílové body studie jsou (1) účinná a bezpečná transdukce HSC v klinickém měřítku od subjektů po BMT XSCID; (2) podávání nemyeloablativního kondicionačního režimu pro zlepšení přihojení; (3) podávání transdukovaného HSC osmi subjektům; (4) podávání KGF pro zlepšení funkce thymu po transplantaci pro zlepšení vývoje T buněk; a (5) vhodné sledování léčených subjektů za účelem monitorování distribuce vektorových sekvencí, exprese gc v hematopoetických liniích a počtu a funkce lymfocytů; stejně jako celkový zdravotní stav a imunitní stav.