Terapia génica de células madre para tratar la inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X (XSCID)

Este es un ensayo clínico de Fase I/II de terapia génica con células madre hematopoyéticas (HSC) ex vivo para la inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X (XSCID). XSCID resulta de defectos en el gen IL2RG que codifica la cadena gamma común (gc) compartida por los receptores de interleucina 2 (IL-2), IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. Los pacientes con XSCID generalmente carecen de linfocitos T y células NK, y sus linfocitos B no pueden producir los anticuerpos esenciales. XSCID es fatal en la infancia sin reconstitución inmune, como por trasplante alogénico de médula ósea (BMT). Sin embargo, muchos pacientes trasplantados solo logran una reconstitución inmunitaria parcial y, en consecuencia, tienen infecciones recurrentes, autoinmunidad y/o crecimiento deficiente. La terapia génica retroviral exitosa reciente en lugar de BMT para bebés con XSCID indica que la terapia génica ex vivo puede proporcionar un beneficio clínico a los pacientes con XSCID.

Inscribiremos a ocho pacientes mayores con XSCID (de 1,5 a 20 años; con un peso corporal mayor o igual a 12 kg), que hayan tenido un intento de BMT, pero que tengan deficiencias persistentes de linfocitos T y linfocitos B que comprometan su calidad de vida. . Antes de la inscripción, a estos sujetos se les habrá movilizado HSC CD34+ autólogas mediante tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), recolectado de sangre periférica mediante aféresis, inmunoseleccionado y criopreservado en cantidades suficientes para lograr los criterios de ingreso (mayor o igual a 1,0 x 10(6) CD34+ HSC/kg de peso corporal). La adquisición de HSC se llevará a cabo bajo un protocolo NIH separado, aprobado y activo, 94-I-0073, 'Reclutamiento de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica por factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF]'.

Las HSC CD34+ autólogas se transducirán ex vivo con el vector de onco-retrovirus murino con replicación defectuosa, pseudotipado en la envoltura del virus de la leucemia del simio gibón (GALV), MFGS-gc que codifica la cadena gamma común. Las transducciones se realizarán en recipientes de plástico flexibles permeables a los gases utilizando un medio sin suero suplementado con albúmina sérica humana al 1 % y cinco factores de crecimiento recombinantes (50 ng/mL Flt3-L, 50 ng/mL SCF, 50 ng/mL TPO, 25 ng /mL IL-6 y 5 ng/mL IL-3). Los sujetos mayores de 3 años recibirán un régimen de acondicionamiento que consiste en fludarabina y busulfano y luego recibirán una infusión única de HSC transducida. Antes de la quimioterapia y después de la infusión de las células, a los mismos pacientes también se les administrará factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), también conocido como palifermin. Los sujetos serán monitoreados por seguridad y eficacia; este último evidenciado por el nuevo desarrollo de linfocitos autólogos transducidos con gc funcional. Los criterios de valoración del estudio son (1) transducción eficiente y segura a escala clínica de HSC de sujetos XSCID post-BMT; (2) administración de un régimen de acondicionamiento no mieloablativo para mejorar el injerto; (3) administración de HSC transducida a ocho sujetos; (4) administración de KGF para mejorar la función tímica después del trasplante para mejorar el desarrollo de células T; y (5) seguimiento adecuado de los sujetos tratados para controlar la distribución de la secuencia del vector, la expresión de gc en los linajes hematopoyéticos y el número y la función de los linfocitos; así como la salud general y el estado inmunológico.