复杂心脏手术止血不充分后重组因子 VIIa 的“补救性使用”

11. 3种方法

研究概要：

一项多中心随机、双盲、安慰剂对照试验，评估活化重组因子 VII (rVIIa) 在复杂心脏手术中的疗效和安全性。

研究将在 Austin Hospital、Alfred Hospital 和 Warringal Private Hospital 进行。

该研究将有两个分支：

1. 初始标准化凝血因子给药后止血不足并接受 rVIIa 治疗的患者。 （活动臂）

2. 那些在初始标准化凝血因子给药后止血不足并接受安慰剂的患者。 （安慰剂组）

   根据我们的初步系列，我们预计 50% 的登记受试者将在初始标准化剂量的凝血因子后实现止血，因此不会接受试验药物治疗。 将收集相同的数据，并将形成一个观察小组进行分析。

   如果在凝血因子和试验药物的两次标准化给药后没有达到足够的止血，该协议允许开放标签给药 rVIIa。 这将在第一次管理完成后的 2 小时内完成

   主要终点将是试验药物给药后“充分止血以实现胸腔闭合”，而无需进一步干预以改善凝血。

   次要终点，首次单独给予凝血因子后止血的病例百分比 试验药物给药后手术野的评估 试验药物给药后胸腔闭合的时间 手术室旁路术后期间的输血要求 ICU 前 12 小时的输血要求 纵隔ICU 前 12 小时引流 不同采样时间的凝血研究结果 胸部再探查要求 ICU 通气持续时间 ICU 停留时间

   纳入标准：

   计划进行心脏手术并接受以下程序的患者 双瓣膜置换或修复。 大型胸主动脉手术，包括低温停循环或降主动脉重建。

   心内膜炎情况下的瓣膜修复或置换手术复杂，要求 70 岁以上患者的体外循环持续时间预计超过 180 分钟

   排除标准：

   患者无法提供知情同意 患者拒绝 对 rVIIa 过敏 对抑肽酶过敏或在 6 个月内曾接触过 预先存在的先天性凝血病 预先存在的高凝状态 纳入标准的患者，其实际搭桥时间不超过 180 分钟 未解决的手术出血

   退出试验：

   如果提议的 CPB 后输血方案不足以跟上失血量，则治疗医师可酌情决定患者退出试验。 根据当前医疗实践的输血治疗将由主治医师酌情决定。 根据现行医院指南，rVIIa 将可用。 数据仍将收集在该组中。

   随机化 药房将在通知进入研究后随机化患者。 盲法包装的试验药物将被送到手术室。

   手术管理 手术技术将由治疗外科医生自行决定，但可能影响止血的技术（例如 使用生物胶等）将被记录下来。

   麻醉管理 麻醉剂的选择将由治疗麻醉师自行决定。

   所有患者将在 5 分钟内接受 10,000 单位的测试剂量后 1 小时内接受抑肽酶 2 x 106 IV，并在 CPB 回路启动时接受 2 x 106 IV。 每小时 0.75 x 106 IV 输液。

   所有患者都将在分流术中进行血液过滤。

   对所有患者进行核心温度监测。 保持患者体温的标准技术。 如果需要低温停循环，将使用局部头部冷却。

   体外循环管理

   标准化 CPB 启动和循环 为所有患者提供细胞保护器 所有患者的心脏切开术返回

   旁路期间血红蛋白保持在 6-8gm/dL 之间。 目标是在脱离搭桥时血红蛋白达到 10gm/dL。 将记录旁路输注的包装细胞单位。

   适当复温核心温度 > 35° 20 分钟。

   Alpha stat pH 管理。 酸碱值 7.3-7.5， BE +/- 3 在脱离搭桥之前。

   旁路期后

   输血和试验药物管理指南可在流程图中找到。

   红细胞输血触发 使用储存或洗涤过的红细胞，目标血红蛋白浓度在 80 至 100 克/升之间。

   计划中的抑肽酶“常规疗法”和初始给药主要是血小板（10 单位）、冷沉淀 3 mls/kg（高浓度纤维蛋白原）和中等剂量的新鲜冰冻血浆 5ml/kg 根据我们的临床经验和来自澳大利亚红十字会的建议。

   如果在任何时候根据治疗医务人员的判断遵守协议被认为会使患者面临输血不足的风险，则可以退出患者并根据医务人员的决定开始输血。 仍将收集这些患者的数据。

   输血期间协议的持续时间为两小时。 要么通过方案中指示的干预措施实现充分止血，要么出现尽管两次标准化凝血因子和试验药物给药后止血不充分的情况，随后进行开放标签给药 rVIIa。 如果是这种情况，持续的输血、手术和医疗管理将由医务人员自行决定。 在与试验研究者讨论后，可以考虑使用 rVIIa。 仍将收集此类患者的数据。

   ICU 管理 必须至少每小时记录一次封闭引流系统中的失血测量，如果失血过多则更频繁。 在开始测量引流之前，患者应在到达 ICU 时坐在床上（这将允许进行 CXR）。 到达 ICU 后，应进行凝血检查并在到达后 4 小时和 12 小时重复进行。 .

   根据既定的 ICU 方案进行术后输血 失血 > 250 毫升/小时 通知外科医生（考虑返回手术室）

   与当前实践一致： - ICU 中不使用 rVIIa

   重新探查出血情况 任何返回手术室的患者都将根据相关医务人员的判断进行治疗。 rVIIa 的管理可以根据当前指南考虑。 由主治医生酌情使用凝血产品。

   随机化将由奥斯汀医院的试验药房进行协调和监督。

   由于药物的费用、溶液的不稳定以及缺乏类似包装的安慰剂的可用性，在剧院“盲”医务人员的机制将涉及一名独立的注册护士根据密封信封在不透明的注射器中准备药物表示安慰剂或试验药物。 奥斯汀医院和 Warringal 私立医院的随机化将针对具体地点。

   获得患者同意后，药房将收到通知。 需要将两剂或 rVIIa 送到手术室。 这将存储在血液冰箱中。 任何未使用的药物将连同完整的药物处理文件一起退还给药房。 参与试验药物准备的护理人员将接受有关不透露是否使用实际药物或安慰剂的必要性的教育。

   统计数据

   功效分析 根据我们的试点数据，我们预计接受 rVIIa 的组中有 80% 或更多的人将实现足以进行胸腔闭合的止血，而无需任何进一步干预以改善凝血。 （我们的主要终点）我们保守地估计，只有 30% 或更少的安慰剂组将实现足以进行胸腔闭合的止血，而无需任何进一步干预以改善凝血。 假设 p 值 < 0.5 和功效 0.8 分析表明，要显示组间 50% 的差异，需要 34 名受试者（每组 17 名）。 为了允许任何退出，我们计划在研究中招募 40 名患者。 根据目前的药物使用情况，招募需要2年时间。

   结果分析主要终点将通过卡方分析进行评估。 适当的次要终点参数和非参数分析。 没有计划进行中期分析。 将根据程序和外科医生进行亚组分析。

   偏倚 由于本试验的受试者数量少，偏倚可能是个问题。 四个程序中的每一个都可能发生分配不均并影响结果。 该试验药物被认为可以治疗凝血障碍性出血。 任何叠加的手术出血都可能导致偏差。

   不良事件 接受心脏手术的患者代表了一系列围手术期并发症的风险相对较高的人群，这些并发症是其潜在疾病、合并症和所进行手术的性质所固有的。 在试点研究中，死亡率为 25%。 它无意向人类研究和伦理委员会报告所有这些事件的发生。 任何确实发生的与拟议研究的实施相关的不良事件都将报告给委员会

   可行性 我们在 24 个月的时间内收集了来自 2 个中心的 40 个案例的试点系列。 假设类似的工作量和增加的另一个中心（阿尔弗雷德医院）招聘应在 24 个月内完成。

   HREC 批准已获得 Austin Health 对 Austin 站点的批准。 同一个 HREC 正在考虑批准 Warringal 私立医院选址，Alfred 医院也将寻求其自己的 HREC 的类似批准。