"Uso di salvataggio" del fattore VIIa ricombinante dopo emostasi inadeguata in cardiochirurgia complessa

11. 3 Metodi

Sinossi dello studio:

Uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che valuta l'efficacia e la sicurezza del fattore VII ricombinante attivato (rVIIa) nella chirurgia cardiaca complessa.

Lo studio sarà condotto presso l'Austin Hospital, l'Alfred Hospital e il Warringal Private Hospital.

Lo studio avrà due rami:

1. Coloro che hanno un'emostasi inadeguata dopo la somministrazione iniziale standardizzata di fattori della coagulazione e ricevono rVIIa. (Braccio attivo)

2. Coloro che hanno un'emostasi inadeguata dopo la somministrazione iniziale standardizzata di fattori della coagulazione e ricevono placebo. (braccio placebo)

   Prevediamo dalla nostra serie preliminare che il 50% dei soggetti arruolati raggiungerà l'emostasi dopo la dose iniziale standardizzata di fattori della coagulazione e quindi non riceverà il farmaco di prova. I dati identici saranno raccolti e formeranno un sottogruppo di osservazione per l'analisi.

   Il protocollo consente la somministrazione in aperto di rVIIa se non si ottiene un'emostasi adeguata dopo due somministrazioni standardizzate di fattori della coagulazione e il farmaco di prova. Ciò avverrà entro 2 ore dal completamento della prima somministrazione

   L'endpoint primario sarà "un'emostasi adeguata per consentire la chiusura del torace" dopo la somministrazione del farmaco di prova senza la necessità di ulteriori interventi per migliorare la coagulazione.

   Endpoint secondari, percentuale di casi che emostasi dopo la prima somministrazione dei soli fattori della coagulazione Valutazione del campo chirurgico dopo la somministrazione del farmaco di prova Tempo alla chiusura del torace dopo la somministrazione del farmaco di prova Fabbisogno trasfusionale nel periodo post-bypass in sala operatoria Fabbisogno trasfusionale in terapia intensiva prime 12 ore Mediastinico drenaggio in terapia intensiva prime 12 ore Risultati dello studio di coagulazione a vari tempi di campionamento Necessità di riesplorazione del torace Durata della ventilazione in terapia intensiva Durata della degenza in terapia intensiva

   Criterio di inclusione:

   Pazienti con cardiochirurgia programmata sottoposti alle seguenti procedure Sostituzione o riparazione di doppie valvole. Chirurgia maggiore dell'aorta toracica compreso l'arresto circolatorio ipotermico o la ricostruzione dell'aorta discendente.

   Riparazione o sostituzione valvolare in caso di endocardite Procedure complesse che richiedono un bypass cardiopolmonare di durata prevista superiore a 180 minuti in pazienti di età ≥70 anni

   Criteri di esclusione:

   Paziente incapace di dare il consenso informato Rifiuto del paziente Allergia al rVIIa Allergia all'aprotinina o precedente esposizione entro 6 mesi Coagulopatia congenita preesistente Stato di ipercoagulabilità preesistente Pazienti nei criteri di inclusione il cui tempo effettivo di bypass non supera i 180 minuti Emorragia chirurgica irrisolta

   Ritiro dalla prova:

   A discrezione dei medici curanti, se il protocollo trasfusionale proposto dopo CPB è inadeguato a tenere il passo con la perdita di sangue, un paziente può essere ritirato dalla sperimentazione. Seguirà la terapia trasfusionale secondo la pratica medica corrente a discrezione dei medici curanti. rVIIa secondo le attuali linee guida ospedaliere sarà disponibile. I dati verranno comunque raccolti in questo gruppo.

   Randomizzazione La farmacia randomizzerà il paziente dopo la notifica dell'ingresso nello studio. Il farmaco di prova confezionato in cieco verrà inviato al teatro.

   Gestione chirurgica La tecnica chirurgica sarà a discrezione del chirurgo curante, ma le tecniche che possono influenzare l'emostasi (ad es. L'uso di colle biologiche ecc.) sarà registrato.

   Gestione dell'anestesia La scelta degli agenti anestetici sarà a discrezione dell'anestesista curante.

   Tutti i pazienti riceveranno aprotinina 2 x 106 EV in 1 ora dopo la dose di prova di 10.000 unità in 5 minuti e 2 x 106 EV nel circuito CPB primario. 0,75 x 106 IV per infusione all'ora.

   Tutti i pazienti saranno emofiltrati su bypass.

   Monitoraggio della temperatura interna su tutti i pazienti. Tecnica standard per preservare la temperatura del paziente. Il raffreddamento topico della testa verrà utilizzato se è necessario l'arresto circolatorio ipotermico.

   Gestione del bypass cardiopolmonare

   CPB prime e circuiti standardizzati Cell saver per tutti i pazienti Restituzione cardiotomia per tutti i pazienti

   Emoglobina mantenuta tra 6-8gm/dL durante il bypass. Obiettivo per l'emoglobina di 10gm/dL al momento dello svezzamento dal bypass. Verranno registrate le unità di cellule impaccate trasfuse in bypass.

   Temperatura interna di riscaldamento adeguata > 35° per 20 minuti.

   Alpha stat gestione del pH. pH acido-base 7,3-7,5, BE +/- 3 prima dello svezzamento dal bypass.

   Periodo post bypass

   Le linee guida per la somministrazione di trasfusioni e farmaci di prova si trovano nel diagramma di flusso.

   Attivazione della trasfusione di globuli rossi Mirare a una concentrazione di emoglobina compresa tra 80 e 100 grammi/litro utilizzando globuli rossi accumulati o lavati.

   La "terapia convenzionale" pianificata di aprotinina e una somministrazione iniziale prevalentemente di piastrine (10 unità), crioprecipitato 3 ml/kg (alta concentrazione di fibrinogeno) e una dose moderata di plasma fresco congelato 5 ml/kg è appropriata sulla base sia della nostra esperienza clinica che consulenza della Croce Rossa australiana.

   Se in qualsiasi momento si ritiene che l'adesione al protocollo a discrezione del personale medico curante metta il paziente a rischio di trasfusioni inadeguate, il paziente può essere ritirato e la trasfusione iniziata come stabilito dal personale medico. I dati verranno comunque raccolti per questi pazienti.

   La durata del protocollo durante la trasfusione è di due ore. O un'emostasi adeguata sarà stata raggiunta dagli interventi come indicato nel protocollo o si sarà evoluto lo scenario di un'emostasi inadeguata nonostante due somministrazioni di fattore di coagulazione standard e farmaci di prova seguiti dalla somministrazione in aperto di rVIIa. In tal caso, la gestione trasfusionale, chirurgica e medica in corso sarà a discrezione del personale medico. La somministrazione di rVIIa può essere presa in considerazione dopo aver discusso con i ricercatori dello studio. I dati verranno comunque raccolti per tali pazienti.

   Gestione della terapia intensiva La misurazione della perdita di sangue nel sistema di drenaggio chiuso deve essere documentata almeno una volta all'ora o più frequentemente se la perdita di sangue è eccessiva. Il paziente deve essere seduto sul letto all'arrivo in terapia intensiva (questo consentirà di eseguire la CXR), prima di iniziare a misurare il drenaggio. All'arrivo in terapia intensiva, gli studi sulla coagulazione devono essere eseguiti e ripetuti 4 ore e 12 ore dopo l'arrivo. .

   Trasfusione postoperatoria secondo il protocollo stabilito in terapia intensiva Perdita di sangue > 250 ml/ora AVVISO AL CHIRURGO (PRENDERE RITORNO IN TEATRO)

   COERENTE CON LA PRASSI ATTUALE: - NESSUNA SOMMINISTRAZIONE DI rVIIa IN ICU

   Riesplorazione per emorragia Qualsiasi paziente che ritorni in sala operatoria sarà trattato a discrezione del personale medico coinvolto. La somministrazione di rVIIa può essere considerata secondo le attuali linee guida. Somministrazione di prodotti della coagulazione a discrezione del medico curante.

   La randomizzazione sarà coordinata e supervisionata dalla Trial Pharmacy presso l'Austin Hospital.

   A causa del costo del farmaco, dell'instabilità della soluzione e della mancanza di disponibilità di un placebo confezionato in modo simile, il meccanismo per "accecare" il personale medico in sala operatoria coinvolgerà un'infermiera registrata indipendente che prepara il farmaco in una siringa opaca secondo una busta sigillata indicando il placebo o il farmaco di prova. La randomizzazione sarà specifica per il sito sia per l'Austin Hospital che per il Warringal Private Hospital.

   La farmacia verrà informata quando viene ottenuto il consenso per un paziente. Bisognerà inviare al teatro due dosi o rVIIa. Questo sarà conservato nel frigorifero del sangue. Qualsiasi farmaco non utilizzato verrà restituito alla Farmacia con la documentazione completa della manipolazione del farmaco. Il personale infermieristico coinvolto nella preparazione del farmaco di prova sarà istruito sulla necessità di non rivelare se è stato utilizzato il farmaco effettivo o il placebo.

   Statistiche

   Analisi della potenza Sulla base dei nostri dati pilota, prevediamo che l'80% o più del gruppo che riceve rVIIa raggiungerà un'emostasi adeguata per la chiusura del torace senza ulteriori interventi per migliorare la coagulazione. (Il nostro endpoint primario) Stimiamo prudentemente che solo il 30% o meno del gruppo placebo raggiungerà un'emostasi adeguata per la chiusura del torace senza ulteriori interventi per migliorare la coagulazione. Assumendo un valore p <0,5 e una potenza di 0,8 l'analisi indica che per mostrare una differenza del 50% tra i gruppi sono necessari 34 soggetti (17 in ciascun braccio). Per consentire eventuali ritiri, prevediamo di arruolare 40 pazienti nello studio. Sulla base dell'attuale consumo di droga, il reclutamento richiederà 2 anni.

   Analisi dei risultati Gli endpoint primari saranno valutati mediante analisi del chi quadrato. Analisi parametrica e non parametrica degli endpoint secondari a seconda dei casi. Non è prevista alcuna analisi intermedia. Verrà eseguita l'analisi dei sottogruppi in base alla procedura e al chirurgo.

   Bias A causa dell'esiguo numero di soggetti in questo studio, il bias può essere un problema. Può verificarsi una distribuzione ineguale di ciascuna delle quattro procedure e influenzare i risultati. Si pensa che il farmaco sperimentale tratti il ​​sanguinamento coagulopatico. Qualsiasi sanguinamento chirurgico sovrapposto può causare errori.

   Eventi avversi I pazienti sottoposti a cardiochirurgia rappresentano una popolazione a rischio relativamente elevato di una serie di complicanze perioperatorie inerenti alla malattia di base, alle comorbilità e alla natura dell'intervento chirurgico intrapreso. Nello studio pilota il tasso di mortalità era del 25 %. Non si intende segnalare il verificarsi di tutti questi eventi al Comitato per la ricerca umana e l'etica. Eventuali eventi avversi che insorgono specificamente in relazione alla conduzione dello studio proposto saranno segnalati al Comitato

   Fattibilità La nostra serie pilota di 40 casi da 2 centri è stata raccolta in un periodo di 24 mesi. Supponendo carichi di lavoro simili e l'aggiunta di un altro centro (Alfred Hospital), il reclutamento dovrebbe essere completato in 24 mesi.

   L'approvazione HREC è stata concessa da Austin Health per il sito di Austin. Lo stesso HREC sta valutando l'approvazione per il sito del Warringal Private Hospital e l'ospedale Alfred cercherà un'approvazione simile dal proprio HREC.