"Utilisation de sauvetage" du facteur VIIa recombinant après une hémostase inadéquate en chirurgie cardiaque complexe

11. 3 Méthodes

Résumé de l'étude :

Un essai multicentrique randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo évaluant l'efficacité et l'innocuité du facteur VII recombinant activé (rVIIa) en chirurgie cardiaque complexe.

L'étude sera menée à l'hôpital Austin, à l'hôpital Alfred et à l'hôpital privé Warringal.

L'étude comportera deux volets :

1. Ceux qui ont une hémostase inadéquate après l'administration initiale standardisée de facteurs de coagulation et reçoivent du rVIIa. (bras actif)

2. Ceux qui ont une hémostase inadéquate après l'administration initiale standardisée de facteurs de coagulation et reçoivent un placebo. (bras placebo)

   D'après notre série préliminaire, nous prévoyons que 50 % des sujets inscrits atteindront l'hémostase après la dose initiale standardisée de facteurs de coagulation et ne recevront donc pas de médicament d'essai. Des données identiques seront collectées et formeront un sous-groupe d'observation pour analyse.

   Le protocole permet l'administration ouverte de rVIIa si une hémostase adéquate n'est pas obtenue après deux administrations standardisées de facteurs de coagulation et du médicament d'essai. Ce serait dans les 2 heures suivant la fin de la première administration

   Le critère d'évaluation principal sera « l'hémostase adéquate pour permettre la fermeture du thorax » après l'administration du médicament d'essai sans nécessiter d'intervention supplémentaire pour améliorer la coagulation.

   Critères d'évaluation secondaires, pourcentage de cas présentant une hémostase après la première administration de facteurs de coagulation seuls Évaluation du champ opératoire après l'administration du médicament à l'essai Délai de fermeture du thorax après l'administration du médicament à l'essai drainage en USI 12 premières heures Résultats de l'étude de coagulation à différents moments d'échantillonnage Nécessité d'une ré-exploration thoracique Durée de la ventilation en USI Durée du séjour en USI

   Critère d'intégration:

   Patients devant subir une chirurgie cardiaque programmée subissant les procédures suivantes Remplacements ou réparations de valves doubles. Chirurgie majeure de l'aorte thoracique, y compris arrêt circulatoire hypothermique ou reconstruction de l'aorte descendante.

   Réparation ou remplacement valvulaire dans le cadre d'une endocardite Procédures complexes nécessitant une circulation extracorporelle dont la durée devrait dépasser 180 minutes chez les patients âgés de ³ 70 ans

   Critère d'exclusion:

   Patient incapable de donner son consentement éclairé Refus du patient Allergie au rVIIa Allergie à l'aprotinine ou exposition antérieure dans les 6 mois Coagulopathie congénitale préexistante État d'hypercoagulabilité préexistant Patients dans les critères d'inclusion dont le temps réel de pontage n'excède pas 180 minutes Hémorragie chirurgicale non résolue

   Retrait de l'essai :

   À la discrétion des médecins traitants, si le protocole de transfusion proposé après la CPB est insuffisant pour suivre la perte de sang, un patient peut être retiré de l'essai. La thérapie transfusionnelle selon la pratique médicale actuelle à la discrétion des médecins traitants suivra. Le rVIIa selon les lignes directrices actuelles de l'hôpital sera disponible. Les données seront toujours collectées dans ce groupe.

   Randomisation La pharmacie randomisera le patient après notification de son entrée dans l'étude. Les médicaments d'essai emballés à l'aveugle seront envoyés au bloc opératoire.

   Prise en charge chirurgicale La technique chirurgicale sera à la discrétion du chirurgien traitant, mais les techniques pouvant affecter l'hémostase (par ex. L'utilisation de colles biologiques, etc.) sera enregistrée.

   Prise en charge anesthésique Le choix des agents anesthésiques sera à la discrétion de l'anesthésiste traitant.

   Tous les patients recevront de l'aprotinine 2 x 106 IV sur 1 heure après une dose test de 10 000 unités sur 5 minutes et 2 x 106 IV dans l'amorçage du circuit CPB. 0,75 x 106 IV à perfusion par heure.

   Tous les patients seront hémofiltrés lors du pontage.

   Surveillance de la température centrale de tous les patients. Technique standard pour préserver la température du patient. Un refroidissement topique de la tête sera utilisé si un arrêt circulatoire hypothermique est nécessaire.

   Gestion du pontage cardiopulmonaire

   Amorçage CPB et circuits standardisés Économiseur de cellules pour tous les patients Retour de cardiotomie pour tous les patients

   Hémoglobine maintenue entre 6 et 8 g/dL pendant le pontage. Visez une hémoglobine de 10 g/dL au moment du sevrage du pontage. Les culots globulaires transfusés par pontage seront enregistrés.

   Température centrale de réchauffement adéquate > 35° pendant 20 minutes.

   Gestion du pH alphastat. pH acido-basique 7,3-7,5, BE +/- 3 avant le sevrage du pontage.

   Période post-contournement

   Les directives d'administration des transfusions et des médicaments d'essai se trouvent sur l'organigramme.

   Déclencheur de transfusion de globules rouges Viser une concentration d'hémoglobine entre 80 et 100 grammes/litre en utilisant des globules rouges en banque ou lavés.

   Le « traitement conventionnel » prévu d'aprotinine et une administration initiale principalement de plaquettes (10 unités), de cryoprécipité 3 ml/kg (concentration élevée de fibrinogène) et d'une dose modérée de plasma frais congelé 5 ml/kg est approprié sur la base à la fois de notre expérience clinique et conseils de la Croix-Rouge australienne.

   Si, à tout moment, le respect du protocole à la discrétion du personnel médical traitant est considéré comme exposant le patient à un risque de transfusion inadéquate, le patient peut être retiré et la transfusion commencée comme déterminé par le personnel médical. Les données seront toujours collectées pour ces patients.

   La durée du protocole pendant la transfusion est de deux heures. Soit une hémostase adéquate aura été obtenue par les interventions indiquées dans le protocole, soit le scénario d'une hémostase inadéquate malgré deux administrations de facteur de coagulation standardisant et de médicaments d'essai suivis d'une administration en ouvert de rVIIa aura évolué. Si tel est le cas, la prise en charge transfusionnelle, chirurgicale et médicale en cours sera à la discrétion du personnel médical. L'administration de rVIIa peut être envisagée après discussion avec les investigateurs de l'essai. Les données seront toujours collectées pour ces patients.

   Gestion de l'USI La mesure de la perte de sang dans le système de drainage fermé doit être documentée au moins une fois par heure, ou plus fréquemment si la perte de sang est excessive. Le patient doit être assis dans son lit à son arrivée aux soins intensifs (cela permettra de prendre une radiographie thoracique), avant de commencer à mesurer le drainage. À l'arrivée aux soins intensifs, des études de coagulation doivent être effectuées et répétées 4 heures et 12 heures après l'arrivée. .

   Transfusion postopératoire selon le protocole établi de l'unité de soins intensifs Perte de sang > 250 ml/h AVISER LE CHIRURGIEN (ENVISAGER UN RETOUR AU THEATRE)

   CONFORMÉMENT À LA PRATIQUE ACTUELLE : - AUCUNE ADMINISTRATION DE rVIIa EN USI

   Ré-exploration pour saignement Tout patient retournant au bloc opératoire sera traité à la discrétion du personnel médical concerné. L'administration de rVIIa peut être envisagée selon les recommandations en vigueur. Administration de produits de coagulation à la discrétion des médecins traitants.

   La randomisation sera coordonnée et supervisée par la pharmacie d'essai de l'hôpital d'Austin.

   En raison du coût du médicament, de l'instabilité de la solution et du manque de disponibilité d'un placebo emballé de la même manière, le mécanisme pour "aveugler" le personnel médical dans le théâtre impliquera une infirmière autorisée indépendante préparant le médicament dans une seringue opaque selon une enveloppe scellée indiquant un placebo ou un médicament d'essai. La randomisation sera spécifique au site pour l'hôpital d'Austin et l'hôpital privé de Warringal.

   La pharmacie sera avisée lorsque le consentement sera obtenu pour un patient. Deux doses de rVIIa devront être envoyées au bloc opératoire. Celui-ci sera conservé dans le réfrigérateur à sang. Tout médicament non utilisé sera retourné à la pharmacie avec une documentation complète sur la manipulation du médicament. Le personnel infirmier impliqué dans la préparation des médicaments à l'essai sera informé de la nécessité de ne pas révéler si le médicament réel ou le placebo a été utilisé.

   Statistiques

   Analyse de puissance Sur la base de nos données pilotes, nous prévoyons que 80 % ou plus du groupe recevant le rVIIa obtiendront une hémostase adéquate pour la fermeture du thorax sans autre intervention pour améliorer la coagulation. (Notre critère d'évaluation principal) Nous estimons prudemment que seulement 30 % ou moins du groupe placebo obtiendront une hémostase adéquate pour la fermeture de la poitrine sans aucune autre intervention pour améliorer la coagulation. En supposant une valeur de p < 0,5 et une puissance de 0,8, l'analyse indique que pour montrer une différence de 50 % entre les groupes, 34 sujets sont nécessaires (17 dans chaque bras). Pour permettre tout abandon, nous prévoyons d'inscrire 40 patients à l'étude. Sur la base de l'utilisation actuelle des médicaments, le recrutement prendra 2 ans.

   Analyse des résultats Les principaux critères d'évaluation seront évalués par analyse du chi carré. Analyse paramétrique et non paramétrique des paramètres secondaires, le cas échéant. Aucune analyse intermédiaire n'est prévue. Une analyse en sous-groupe selon la procédure et le chirurgien sera effectuée.

   Biais En raison du petit nombre de sujets dans cet essai, le biais peut être un problème. Une distribution inégale de chacune des quatre procédures peut se produire et influencer les résultats. On pense que le médicament à l'essai traite les saignements coagulopathiques. Tout saignement chirurgical superposé peut entraîner un biais.

   Événements indésirables Les patients subissant une chirurgie cardiaque représentent une population à risque relativement élevé d'une gamme de complications périopératoires inhérentes à leur maladie sous-jacente, aux comorbidités et à la nature de la chirurgie entreprise. Dans l'étude pilote, le taux de mortalité était de 25 %. Il n'est pas prévu de rapporter la survenance de tous ces événements au Comité de recherche et d'éthique chez l'humain. Tout événement indésirable qui survient spécifiquement en relation avec la conduite de l'étude proposée sera signalé au comité.

   Faisabilité Notre série pilote de 40 cas provenant de 2 centres a été collectée sur une période de 24 mois. En supposant des charges de travail similaires et l'ajout d'un autre centre (hôpital Alfred), le recrutement devrait être terminé en 24 mois.

   L'approbation HREC a été accordée par Austin Health pour le site d'Austin. Le même HREC envisage d'approuver le site de l'hôpital privé de Warringal, et l'hôpital d'Alfred demandera une approbation similaire à son propre HREC.