„Salvage Use“ von rekombinantem Faktor VIIa nach unzureichender Hämostase in der komplexen Herzchirurgie

11. 3 Methoden

Zusammenfassung der Studie:

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von aktiviertem rekombinantem Faktor VII (rVIIa) bei komplexen Herzoperationen.

Die Studie wird im Austin Hospital, Alfred Hospital und Warringal Private Hospital durchgeführt.

Die Studie wird zwei Arme haben:

1. Diejenigen, die nach anfänglicher standardisierter Gabe von Gerinnungsfaktoren eine unzureichende Blutstillung haben und rVIIa erhalten. (Aktiver Arm)

2. Diejenigen, die nach anfänglicher standardisierter Gabe von Gerinnungsfaktoren eine unzureichende Blutstillung haben und Placebo erhalten. (Placebo-Arm)

   Aus unserer vorläufigen Serie gehen wir davon aus, dass 50 % der eingeschriebenen Probanden nach der anfänglichen standardisierten Dosis von Gerinnungsfaktoren eine Blutstillung erreichen und daher keine Studienmedikation erhalten. Identische Daten werden gesammelt und bilden eine Beobachtungsuntergruppe zur Analyse.

   Das Protokoll ermöglicht die offene Verabreichung von rVIIa, wenn nach zwei standardisierten Verabreichungen von Gerinnungsfaktoren und der Studienmedikation keine ausreichende Blutstillung erreicht wird. Dies würde innerhalb von 2 Stunden nach Abschluss der ersten Verabreichung erfolgen

   Primärer Endpunkt wird eine „ausreichende Hämostase zur Ermöglichung eines Brustkorbverschlusses“ nach Verabreichung der Studienmedikation sein, ohne dass weitere Eingriffe zur Verbesserung der Gerinnung erforderlich sind.

   Sekundäre Endpunkte, Prozentsatz der Fälle, in denen nach der ersten Verabreichung von Gerinnungsfaktoren allein eine Hämostase auftritt. Beurteilung des Operationsfeldes nach Verabreichung der Testmedikation. Zeit bis zum Verschluss des Brustkorbs nach Verabreichung der Testmedikation. Transfusionsbedarf in der Zeit nach dem Bypass im Operationssaal. Transfusionsbedarf auf der Intensivstation in den ersten 12 Stunden. Mediastinal Drainage auf der Intensivstation in den ersten 12 Stunden. Ergebnisse der Gerinnungsstudie zu verschiedenen Zeitpunkten der Probenahme. Erfordernis einer erneuten Untersuchung des Brustkorbs. Beatmungsdauer auf der Intensivstation. Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation

   Einschlusskriterien:

   Patienten mit geplanter Herzoperation, die sich den folgenden Eingriffen unterziehen: Doppelklappenersatz oder -reparatur. Größere thorakale Aortenchirurgie einschließlich hypothermischem Kreislaufstillstand oder absteigender Aortenrekonstruktion.

   Klappenreparatur oder -austausch bei Endokarditis. Komplexe Eingriffe, die einen kardiopulmonalen Bypass erfordern. Die Dauer wird bei Patienten im Alter von ³70 Jahren voraussichtlich mehr als 180 Minuten betragen

   Ausschlusskriterien:

   Patient ist nicht in der Lage, seine Einwilligung nach Aufklärung zu geben. Verweigerung des Patienten. Allergie gegen rVIIa. Allergie gegen Aprotinin oder frühere Exposition innerhalb von 6 Monaten. Vorbestehende angeborene Koagulopathie. Vorbestehender hyperkoagulierbarer Zustand. Patienten in Einschlusskriterien, deren tatsächliche Bypass-Zeit 180 Minuten nicht überschreitet. Ungelöste chirurgische Blutung

   Rücktritt vom Prozess:

   Wenn das vorgeschlagene Transfusionsprotokoll nach CPB nicht ausreicht, um mit dem Blutverlust Schritt zu halten, liegt es im Ermessen der behandelnden Ärzte, dass ein Patient aus der Studie ausgeschlossen werden kann. Es folgt eine Transfusionstherapie entsprechend der aktuellen medizinischen Praxis im Ermessen der behandelnden Ärzte. rVIIa gemäß den aktuellen Krankenhausrichtlinien wird verfügbar sein. In dieser Gruppe werden weiterhin Daten erfasst.

   Die Randomisierungsapotheke wird den Patienten nach der Benachrichtigung über die Aufnahme in die Studie randomisieren. Die verblindeten, verpackten Studienmedikamente werden an den Operationssaal geschickt.

   Chirurgische Behandlung Die chirurgische Technik liegt im Ermessen des behandelnden Chirurgen, Techniken, die die Hämostase beeinflussen können (z. B. Die Verwendung biologischer Klebstoffe usw. wird protokolliert.

   Anästhesiemanagement Die Wahl der Anästhesiemittel liegt im Ermessen des behandelnden Anästhesisten.

   Alle Patienten erhalten Aprotinin 2 x 106 i.v. über 1 Stunde nach der Testdosis von 10.000 Einheiten über 5 Minuten und 2 x 106 i.v. in der CPB-Kreislaufvorbereitung. 0,75 x 106 IV pro Infusion pro Stunde.

   Alle Patienten werden im Bypass hämofiltriert.

   Überwachung der Kerntemperatur bei allen Patienten. Standardtechnik zur Aufrechterhaltung der Patiententemperatur. Wenn ein hypothermischer Kreislaufstillstand erforderlich ist, kommt eine topische Kopfkühlung zum Einsatz.

   Herz-Lungen-Bypass-Management

   Standardisierte CPB-Vorbereitung und -Schaltkreise. Zellschoner für alle Patienten. Kardiotomie-Return für alle Patienten

   Während des Bypasses wurde der Hämoglobinwert zwischen 6 und 8 g/dl gehalten. Streben Sie zum Zeitpunkt der Entwöhnung vom Bypass einen Hämoglobinwert von 10 g/dl an. Einheiten gepackter Zellen, die im Bypass transfundiert werden, werden aufgezeichnet.

   Ausreichende Aufwärm-Kerntemperatur > 35° für 20 Minuten.

   Alpha-Stat-pH-Management. Säure-Base pH 7,3-7,5, BE +/- 3 vor der Entwöhnung vom Bypass.

   Post-Bypass-Zeitraum

   Richtlinien für die Verabreichung von Transfusionen und Studienmedikamenten finden Sie im Flussdiagramm.

   Auslöser für die Erythrozytentransfusion. Zielen Sie auf eine Hämoglobinkonzentration zwischen 80 und 100 Gramm/Liter, indem Sie entweder eingelagerte oder gewaschene Erythrozyten verwenden.

   Die geplante „konventionelle Therapie“ mit Aprotinin und einer anfänglichen Verabreichung von überwiegend Blutplättchen (10 Einheiten), Kryopräzipitat 3 ml/kg (hohe Fibrinogenkonzentration) und einer moderaten Dosis frisch gefrorenem Plasma 5 ml/kg ist sowohl auf der Grundlage unserer klinischen Erfahrung als auch angemessen Ratschläge des Australischen Roten Kreuzes.

   Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt davon ausgegangen wird, dass die Einhaltung des Protokolls nach Ermessen des behandelnden medizinischen Personals das Risiko einer unzureichenden Transfusion für den Patienten birgt, kann der Patient aus der Behandlung genommen und mit der Transfusion begonnen werden, wie vom medizinischen Personal festgelegt. Für diese Patienten werden weiterhin Daten erhoben.

   Die Protokolldauer während der Transfusion beträgt zwei Stunden. Entweder wurde durch die im Protokoll angegebenen Interventionen eine ausreichende Hämostase erreicht, oder es hat sich das Szenario einer unzureichenden Hämostase entwickelt, trotz zweier Gaben von standardisierendem Gerinnungsfaktor und Studienmedikamenten, gefolgt von der offenen Gabe von rVIIa. Wenn dies der Fall ist, liegt die weitere Transfusions-, chirurgische und medizinische Behandlung im Ermessen des medizinischen Personals. Die Verabreichung von rVIIa kann nach Rücksprache mit den Prüfärzten in Betracht gezogen werden. Für solche Patienten werden weiterhin Daten erhoben.

   Intensivstationsmanagement Die Messung des Blutverlusts im geschlossenen Drainagesystem muss mindestens einmal pro Stunde, bei übermäßigem Blutverlust auch häufiger, dokumentiert werden. Der Patient sollte bei der Ankunft auf der Intensivstation im Bett sitzen (dies ermöglicht die Durchführung einer CXR), bevor mit der Messung der Drainage begonnen wird. Bei der Ankunft auf der Intensivstation sollten Gerinnungsstudien durchgeführt und 4 und 12 Stunden nach der Ankunft wiederholt werden. .

   Postoperative Transfusion gemäß dem etablierten Protokoll auf der Intensivstation. Blutverlust > 250 ml/h. CHIRURG BENACHRICHTIGEN (RÜCKKEHR IN DEN THEATER ERwägen)

   ENTSPRECHEND DER AKTUELLEN PRAXIS: - KEINE VERABREICHUNG VON rVIIa AUF DER INTENSIVSTATION

   Erneute Untersuchung auf Blutungen Jeder Patient, der in den Operationssaal zurückkehrt, wird nach Ermessen des beteiligten medizinischen Personals behandelt. Die Gabe von rVIIa kann nach den aktuellen Leitlinien erwogen werden. Verabreichung von Gerinnungsprodukten nach Ermessen des behandelnden Arztes.

   Die Randomisierung wird von der Trial Pharmacy im Austin Hospital koordiniert und überwacht.

   Aufgrund der Kosten des Arzneimittels, der Instabilität der Lösung und der mangelnden Verfügbarkeit eines ähnlich verpackten Placebos besteht der Mechanismus zur „Blindung“ des medizinischen Personals im Operationssaal darin, dass eine unabhängige Krankenschwester das Arzneimittel in einer undurchsichtigen Spritze gemäß einem versiegelten Umschlag zubereitet Angabe von Placebo oder Prüfpräparat. Die Randomisierung erfolgt sowohl für das Austin Hospital als auch für das Warringal Private Hospital standortspezifisch.

   Die Apotheke wird benachrichtigt, wenn die Einwilligung eines Patienten eingeholt wird. Es müssen zwei Dosen oder rVIIa in den Operationssaal geschickt werden. Dieses wird im Blutkühlschrank aufbewahrt. Alle nicht verwendeten Medikamente werden zusammen mit einer vollständigen Dokumentation des Umgangs mit dem Medikament an die Apotheke zurückgegeben. Das an der Vorbereitung der Studienmedikation beteiligte Pflegepersonal wird über die Notwendigkeit aufgeklärt, nicht offenzulegen, ob das tatsächliche Medikament oder ein Placebo verwendet wurde.

   Statistiken

   Leistungsanalyse Basierend auf unseren Pilotdaten gehen wir davon aus, dass 80 % oder mehr der Gruppe, die rVIIa erhält, eine für den Brustkorbschluss ausreichende Blutstillung erreichen werden, ohne dass weitere Eingriffe zur Verbesserung der Gerinnung erforderlich sind. (Unser primärer Endpunkt) Wir gehen vorsichtig davon aus, dass nur 30 % oder weniger der Placebogruppe ohne weitere Intervention zur Verbesserung der Gerinnung eine für den Brustkorbschluss ausreichende Blutstillung erreichen werden. Unter der Annahme eines p-Werts von < 0,5 und einer Potenz von 0,8 zeigt die Analyse, dass zum Nachweis eines 50-prozentigen Unterschieds zwischen den Gruppen 34 Probanden erforderlich sind (17 in jedem Arm). Um etwaige Abhebungen zu berücksichtigen, planen wir, 40 Patienten in die Studie aufzunehmen. Basierend auf dem aktuellen Drogenkonsum wird die Rekrutierung 2 Jahre dauern.

   Ergebnisanalyse Primäre Endpunkte werden durch Chi-Quadrat-Analyse bewertet. Parametrische und nichtparametrische Analyse der sekundären Endpunkte, je nach Bedarf. Eine Zwischenanalyse ist nicht geplant. Es wird eine Untergruppenanalyse nach Verfahren und Chirurg durchgeführt.

   Voreingenommenheit Aufgrund der geringen Anzahl an Probanden in dieser Studie kann eine Voreingenommenheit ein Problem darstellen. Es kann zu einer ungleichen Verteilung der einzelnen vier Verfahren kommen und die Ergebnisse beeinflussen. Das Prüfmedikament soll zur Behandlung koagulopathischer Blutungen eingesetzt werden. Jede überlagerte chirurgische Blutung kann zu einer Verzerrung führen.

   Unerwünschte Ereignisse Patienten, die sich einer Herzoperation unterziehen, stellen eine Bevölkerungsgruppe mit einem relativ hohen Risiko für eine Reihe perioperativer Komplikationen dar, die mit ihrer Grunderkrankung, Komorbiditäten und der Art der durchgeführten Operation zusammenhängen. In der Pilotstudie lag die Sterblichkeitsrate bei 25 %. Es ist nicht beabsichtigt, das Auftreten all dieser Ereignisse dem Human Research and Ethics Committee zu melden. Alle unerwünschten Ereignisse, die speziell im Zusammenhang mit der Durchführung der vorgeschlagenen Studie auftreten, werden dem Ausschuss gemeldet

   Durchführbarkeit: Unsere Pilotserie mit 40 Fällen aus zwei Zentren wurde über einen Zeitraum von 24 Monaten gesammelt. Unter der Annahme einer ähnlichen Arbeitsbelastung und der Hinzufügung eines weiteren Zentrums (Alfred Hospital) sollte die Rekrutierung in 24 Monaten abgeschlossen sein.

   Austin Health hat die HREC-Genehmigung für den Standort Austin erteilt. Dasselbe HREC erwägt die Genehmigung für den Standort des Warringal Private Hospital, und das Alfred-Krankenhaus wird eine ähnliche Genehmigung von seinem eigenen HREC einholen.