"Záchranné použití" rekombinantního faktoru VIIa po nedostatečné hemostáze v komplexní kardiochirurgii

11. 3 Metody

Synopse studie:

Multicentrická randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotící účinnost a bezpečnost aktivovaného rekombinantního faktoru VII (rVIIa) v komplexní kardiochirurgii.

Studie bude provedena v Austin Hospital, Alfred Hospital a Warringal Private Hospital.

Studie bude mít dvě části:

1. Ti, kteří mají neadekvátní hemostázu po počátečním standardizovaném podání koagulačních faktorů a dostávají rVIIa. (Aktivní paže)

2. Ti, kteří mají neadekvátní hemostázu po počátečním standardizovaném podání koagulačních faktorů a dostávají placebo. (Placebo paže)

   Z naší předběžné série očekáváme, že 50 % zapsaných subjektů dosáhne hemostázy po úvodní standardizované dávce koagulačních faktorů, a proto nebudou dostávat zkušební medikaci. Identická data budou shromážděna a vytvoří pozorovací podskupinu pro analýzu.

   Protokol umožňuje otevřené podávání rVIIa, pokud není dosaženo adekvátní hemostázy po dvou standardizovaných podáních koagulačních faktorů a zkušební medikace. To by bylo do 2 hodin od dokončení prvního podání

   Primárním cílem bude „adekvátní hemostáza umožňující uzavření hrudníku“ po podání zkušební medikace bez nutnosti dalšího zásahu ke zlepšení koagulace.

   Sekundární koncové body, procento případů, u kterých došlo k hemostáze po prvním podání samotných koagulačních faktorů Hodnocení operačního pole po podání zkušební medikace Doba do uzavření hrudníku po podání zkušební medikace Požadavky na transfuzi v období po bypassu na sále Požadavky na transfuzi na JIP prvních 12 hodin Mediastinální drenáž na JIP prvních 12 hodin Výsledky koagulační studie v různých časech odběru Požadavek na reexploraci hrudníku Délka ventilace na JIP Délka pobytu na JIP

   Kritéria pro zařazení:

   Pacienti s plánovanou kardiochirurgickou operací podstupující následující procedury Náhrady nebo opravy dvojitých chlopní. Velké operace hrudní aorty včetně hypotermické zástavy oběhu nebo rekonstrukce sestupné aorty.

   Oprava nebo výměna chlopně při endokarditidě Komplexní výkony vyžadující kardiopulmonální bypass, u pacientů ve věku ³70 let se předpokládá délka delší než 180 minut

   Kritéria vyloučení:

   Pacient není schopen dát informovaný souhlas Odmítnutí pacienta Alergie na rVIIa Alergie na aprotinin nebo předchozí expozice během 6 měsíců Preexistující vrozená koagulopatie Preexistující hyperkoagulační stav Pacienti v zařazovacích kritériích, jejichž skutečná doba bypassu nepřesahuje 180 minut Nevyřešené chirurgické krvácení

   Odstoupení ze zkušební verze:

   Podle uvážení ošetřujících lékařů, pokud navrhovaný transfuzní protokol po CPB nevyhovuje ztrátě krve, může být pacient ze studie vyřazen. Následovat bude transfuzní terapie dle současné lékařské praxe dle uvážení ošetřujících lékařů. rVIIa podle aktuálních nemocničních směrnic bude k dispozici. V této skupině budou nadále shromažďována data.

   Randomizace Lékárna randomizuje pacienta po oznámení o vstupu do studie. Zaslepeně zabalené zkušební léky budou odeslány do divadla.

   Chirurgická léčba Chirurgická technika bude na uvážení ošetřujícího chirurga, ale techniky, které mohou ovlivnit hemostázu (např. Použití biologických lepidel atd. bude zaznamenáno.

   Vedení anestezie Výběr anestetik bude na uvážení ošetřujícího anesteziologa.

   Všichni pacienti dostanou aprotinin 2 x 106 IV po dobu 1 hodiny po testovací dávce 10 000 jednotek po dobu 5 minut a 2 x 106 IV v primárním okruhu CPB. 0,75 x 106 IV do infuze za hodinu.

   Všichni pacienti budou hemofiltrováni na bypassu.

   Monitorování základní teploty u všech pacientů. Standardní technika pro udržení teploty pacienta. V případě potřeby hypotermické zástavy oběhu se použije lokální chlazení hlavy.

   Management kardiopulmonálního bypassu

   Standardizovaný CPB prime a okruhy Spořič buněk pro všechny pacienty Kardiotomický návrat pro všechny pacienty

   Hemoglobin se během bypassu udržoval mezi 6-8 gm/dl. Zaměřte se na hemoglobin 10 gm/dl v době odvykání od bypassu. Zaznamenají se jednotky zabalených buněk transfundovaných při bypassu.

   Přiměřená teplota ohřevu jádra > 35° po dobu 20 minut.

   Alpha stat řízení pH. Acidobazické pH 7,3-7,5, BE +/- 3 před odstavením z bypassu.

   Post bypass období

   Pokyny pro podávání transfuzí a zkušebních léků jsou uvedeny ve vývojovém diagramu.

   Spouštění transfuze červených krvinek Zaměřte se na koncentraci hemoglobinu mezi 80 a 100 gramy/litr pomocí buď uložených nebo promytých červených krvinek.

   Plánovaná "konvenční terapie" aprotininu a úvodní aplikace převážně trombocytů (10 jednotek), kryoprecipitátu 3 ml/kg (vysoká koncentrace fibrinogenu) a střední dávky čerstvě zmrazené plazmy 5 ml/kg je vhodná jak na základě našich klinických zkušeností, tak i rady od australského Červeného kříže.

   Pokud se kdykoli má za to, že dodržování protokolu podle uvážení ošetřujícího zdravotnického personálu vystavuje pacienta riziku nedostatečné transfuze, může být pacient odejmut a transfuze zahájena podle rozhodnutí zdravotnického personálu. Údaje o těchto pacientech budou nadále shromažďovány.

   Doba trvání protokolu během transfuze je dvě hodiny. Buď bude dosaženo adekvátní hemostázy intervencemi, jak je uvedeno v protokolu, nebo se vyvine scénář nedostatečné hemostázy navzdory dvěma podáním standardizujícího koagulačního faktoru a zkušebním medikacím následovaným otevřeným podáním rVIIa. Pokud tomu tak je, bude průběžná transfuze, chirurgická a lékařská péče na uvážení zdravotnického personálu. Podávání rVIIa lze zvážit po diskuzi s vyšetřovateli studie. Údaje o těchto pacientech budou nadále shromažďovány.

   Řízení JIP Měření krevní ztráty v uzavřeném drenážním systému musí být dokumentováno alespoň jednou za hodinu nebo častěji, pokud je ztráta krve nadměrná. Před zahájením měření drenáže by se měl pacient posadit na lůžku (to umožní provedení CXR). Po příjezdu na JIP by měly být provedeny koagulační studie a opakovány 4 hodiny a 12 hodin po příjezdu. .

   Pooperační transfuze podle zavedeného protokolu JIP Ztráta krve > 250 ml/hod OZNÁMIT CHIRURGA (ZVÁŽTE NÁVRAT DO DIVADLA)

   V SOULADU SE SOUČASNOU PRAXÍ: - NEPODÁVÁNÍ rVIIa NA JIP

   Opakované vyšetření krvácení Každý pacient, který se vrátí do sálu, bude ošetřen podle uvážení zúčastněného zdravotnického personálu. Podávání rVIIa lze zvážit podle aktuálních doporučení. Podávání koagulačních přípravků dle uvážení ošetřujících lékařů.

   Randomizaci bude koordinovat a bude na ni dohlížet zkušební lékárna v nemocnici Austin.

   Vzhledem k nákladnosti léku, nestabilitě v roztoku a nedostupnosti podobně baleného placeba bude mechanismus „oslepnutí“ zdravotnického personálu v divadle zahrnovat nezávislou registrovanou sestru připravující lék v neprůhledné stříkačce podle zalepené obálky indikující placebo nebo zkušební lék. Randomizace bude specifická pro Austin Hospital a Warringal Private Hospital.

   Lékárna bude informována, když bude pro pacienta získán souhlas. Do divadla bude potřeba poslat dvě dávky nebo rVIIa. To bude uloženo v chladničce krve. Jakýkoli nepoužitý lék bude vrácen Lékárně s úplnou dokumentací o manipulaci s lékem. Ošetřovatelský personál zapojený do přípravy zkušebních léků bude poučen o nutnosti neprozradit, zda byl použit skutečný lék nebo placebo.

   Statistika

   Analýza síly Na základě našich pilotních dat předpokládáme, že 80 % nebo více ze skupiny dostávající rVIIa dosáhne hemostázy adekvátní k uzavření hrudníku bez jakéhokoli dalšího zásahu ke zlepšení koagulace. (Náš primární cílový parametr) Konzervativně odhadujeme, že pouze 30 % nebo méně ze skupiny s placebem dosáhne hemostázy adekvátní k uzavření hrudníku bez jakékoli další intervence ke zlepšení koagulace. Za předpokladu hodnoty p < 0,5 a síly 0,8 analýza ukazuje, že k prokázání 50% rozdílu mezi skupinami je zapotřebí 34 subjektů (17 v každé větvi). Abychom umožnili případná stažení, plánujeme do studie zařadit 40 pacientů. Na základě současného užívání drog bude nábor trvat 2 roky.

   Analýza výsledků Primární koncové body budou hodnoceny analýzou chí-kvadrát. Sekundární koncové body parametrická a neparametrická analýza podle potřeby. Žádná prozatímní analýza se neplánuje. Bude provedena analýza podskupin podle postupu a chirurga.

   Zkreslení Vzhledem k malému počtu subjektů v této studii může být problémem zkreslení. Může dojít k nerovnoměrnému rozdělení každého ze čtyř postupů a ovlivnit výsledky. Předpokládá se, že zkušební lék léčí koagulopatické krvácení. Jakékoli překrývající se chirurgické krvácení může způsobit zkreslení.

   Nežádoucí účinky Pacienti podstupující kardiochirurgický výkon představují populaci s relativně vysokým rizikem řady perioperačních komplikací souvisejících s jejich základním onemocněním, komorbiditami a povahou prováděné operace. V pilotní studii byla úmrtnost 25 %. Záměrem není hlásit výskyt všech těchto událostí Výboru pro lidský výzkum a etiku. Jakékoli nežádoucí příhody, které se vyskytnou konkrétně v souvislosti s prováděním navrhované studie, budou oznámeny výboru

   Proveditelnost Naše pilotní série 40 případů ze 2 center byla shromážděna po dobu 24 měsíců. Za předpokladu podobné pracovní zátěže a přidání dalšího centra (Alfred Hospital) by nábor měl být dokončen za 24 měsíců.

   Schválení HREC bylo uděleno Austin Health pro místo v Austinu. Stejná HREC zvažuje schválení pro lokalitu Warringal Private Hospital a nemocnice Alfred bude žádat o podobné schválení od své vlastní HREC.