"Bjergningsbrug" af rekombinant faktor VIIa efter utilstrækkelig hæmostase i kompleks hjertekirurgi

11. 3 Metoder

Synopsis af undersøgelsen:

Et multicentreret randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg, der evaluerer effektiviteten og sikkerheden af ​​aktiveret rekombinant faktor VII (rVIIa) i kompleks hjertekirurgi.

Undersøgelsen vil blive udført på Austin Hospital, Alfred Hospital og Warringal Private Hospital.

Undersøgelsen vil have to arme:

1. De, der har utilstrækkelig hæmostase efter initial standardiseret administration af koagulationsfaktorer og modtager rVIIa. (Aktiv arm)

2. De, der har utilstrækkelig hæmostase efter initial standardiseret administration af koagulationsfaktorer og får placebo. (placeboarm)

   Vi forventer ud fra vores foreløbige serie, at 50 % af de tilmeldte forsøgspersoner vil opnå hæmostase efter den indledende standardiserede dosis af koagulationsfaktorer og derfor ikke får prøvemedicin. Identiske data vil blive indsamlet og vil danne en observationsundergruppe til analyse.

   Protokollen tillader åben indgivelse af rVIIa, hvis der ikke opnås tilstrækkelig hæmostase efter to standardiserede administrationer af koagulationsfaktorer og forsøgsmedicinen. Dette ville være inden for 2 timer efter afslutningen af ​​den første administration

   Det primære endepunkt vil være "tilstrækkelig hæmostase til at muliggøre brystlukning" efter administration af forsøgsmedicin uden behov for yderligere intervention for at forbedre koagulationen.

   Sekundære endepunkter, procentdel af tilfælde, der hæmostase efter første administration af koagulationsfaktorer alene Vurdering af operationsfelt efter administration af forsøgsmedicin Tid til lukning af brystet efter administration af forsøgsmedicin Transfusionsbehov i post-bypass-periode i teater Transfusionsbehov på intensivafdeling første 12 timer Mediastinal dræning på intensivafdeling første 12 timer Koagulationsundersøgelsesresultater på forskellige prøvetidspunkter Krav til genudforskning af brystet Ventilationsvarighed på intensivafdeling Varighed af ophold på intensivafdeling

   Inklusionskriterier:

   Patienter med planlagt hjertekirurgi, der gennemgår følgende procedurer Udskiftning af dobbeltklap eller reparation. Større thoraxaortakirurgi, herunder hypotermisk cirkulationsstop eller faldende aorta-rekonstruktion.

   Ventilreparation eller -udskiftning i forbindelse med endokarditis Komplekse procedurer, der kræver kardiopulmonal bypass-varighed, der forventes at overstige 180 minutter hos patienter i alderen ³70 år

   Ekskluderingskriterier:

   Patient ude af stand til at give informeret samtykke Patient afslag Allergi over for rVIIa Allergi over for aprotinin eller tidligere eksponering inden for 6 måneder Eksisterende medfødt koagulopati Allerede eksisterende hyperkoagulerbar tilstand Patienter i inklusionskriterier, hvis faktiske bypass-tid ikke overstiger 180 minutter Uafklaret kirurgisk blødning

   Tilbagetrækning fra prøveperioden:

   Hvis den foreslåede transfusionsprotokol efter CPB er utilstrækkelig til at holde trit med blodtab, kan en patient trækkes ud af forsøget efter den behandlende læges skøn. Transfusionsbehandling i henhold til gældende lægepraksis efter behandlende læges skøn vil følge. rVIIa i henhold til gældende hospitalsretningslinjer vil være tilgængelig. Data vil stadig blive indsamlet i denne gruppe.

   Randomisering Apoteket vil randomisere patienten efter meddelelse om optagelse i undersøgelsen. Blindet pakket forsøgsmedicin vil blive sendt i teatret.

   Kirurgisk behandling Kirurgisk teknik vil være op til den behandlende kirurg, men teknikker, der kan påvirke hæmostasen (f. Brug af biologisk lim osv.) vil blive registreret.

   Anæstesibehandling Valg af anæstesimidler vil være op til den behandlende anæstesilæges skøn.

   Alle patienter vil modtage aprotinin 2 x 106 IV over 1 time efter testdosis på 10.000 enheder over 5 minutter og 2 x 106 IV i CPB-kredsløbet prime. 0,75 x 106 IV til infusion pr. time.

   Alle patienter vil blive hæmofiltreret på bypass.

   Kernetemperaturovervågning på alle patienter. Standardteknik til at bevare patientens temperatur. Topisk hovedafkøling vil blive brugt, hvis hypotermisk cirkulationsstop er nødvendig.

   Håndtering af hjerte-lunge-bypass

   Standardiseret CPB prime og kredsløb Cellesparer til alle patienter Kardiotomi-retur for alle patienter

   Hæmoglobin opretholdt mellem 6-8gm/dL under bypass. Sigt efter hæmoglobin på 10gm/dL på tidspunktet for fravænning fra bypass. Enheder af pakkede celler transfunderet på bypass vil blive registreret.

   Tilstrækkelig genopvarmning af kernetemperatur > 35° i 20 minutter.

   Alpha stat pH-styring. Syre-base pH 7,3-7,5, BE +/- 3 før fravænning fra bypass.

   Post bypass periode

   Retningslinjer for transfusion og forsøg med medicinadministration findes på flowdiagrammet.

   Red Cell Transfusion Trigger Sigt efter hæmoglobinkoncentration mellem 80 og 100 gram/liter ved at bruge enten bankede eller vaskede røde blodlegemer.

   Den planlagte "konventionelle terapi" af aprotinin og en indledende administration overvejende trombocytter (10 enheder), kryopræcipitat 3 ml/kg (høj koncentration af fibrinogen) og en moderat dosis frisk frosset plasma 5 ml/kg er passende baseret på både vores kliniske erfaring og råd fra det australske Røde Kors.

   Hvis overholdelse af protokol efter det behandlende medicinske personales skøn anses for at give patienten risiko for utilstrækkelig transfusion, kan patienten trækkes tilbage og transfusion påbegyndes som bestemt af lægepersonalet. Der vil stadig blive indsamlet data for disse patienter.

   Varigheden af ​​protokollen under transfusion er to timer. Enten vil der være opnået tilstrækkelig hæmostase ved indgrebene som angivet i protokollen, eller scenariet med utilstrækkelig hæmostase på trods af to administrationer af standardiserende koagulationsfaktor og forsøgsmedicin efterfulgt af åben administration af rVIIa vil have udviklet sig. Hvis dette er tilfældet, vil igangværende transfusion, kirurgisk og medicinsk behandling være efter lægepersonalets skøn. Administration af rVIIa kan overvejes efter diskussion med forsøgsforskere. Der vil stadig blive indsamlet data for sådanne patienter.

   ICU Management. Blodtabsmåling i det lukkede drænsystem skal dokumenteres mindst én gang i timen, eller oftere, hvis blodtabet er for stort. Patienten skal sidde op i sengen ved ankomsten til intensivafdelingen (dette vil gøre det muligt at tage CXR), før man begynder at måle dræning. Ved ankomst til ICU skal koagulationsundersøgelser udføres og gentages 4 timer og 12 timer efter ankomst. .

   Postoperativ transfusion i henhold til etableret ICU-protokol. Blodtab > 250mL/time MEDDEL KIRURGEN (OVERVÆLG TILBAGE TIL TEATERET)

   I overensstemmelse med NUVÆRENDE PRAKSIS: - INGEN ADMINISTRATION AF rVIIa PÅ ICU

   Genudforskning for blødning Enhver patient, der vender tilbage til teatret, vil blive behandlet efter det involverede medicinske personales skøn. Administration af rVIIa kan overvejes i henhold til gældende retningslinjer. Administration af koagulationsprodukter efter behandlende læges skøn.

   Randomisering vil blive koordineret og overvåget af Trial Pharmacy på Austin Hospital.

   På grund af omkostningerne ved lægemidlet, ustabilitet i opløsning og manglen på tilgængelighed af en tilsvarende pakket placebo, vil mekanismen til at "blinde" medicinsk personale i teatret involvere en uafhængig registreret sygeplejerske, der forbereder lægemidlet i en uigennemsigtig sprøjte i henhold til en forseglet kuvert indikerer placebo eller forsøgslægemiddel. Randomisering vil være stedspecifik for både Austin Hospital og Warringal Private Hospital.

   Apoteket får besked, når der er indhentet samtykke til en patient. To doser eller rVIIa skal sendes i teatret. Dette vil blive opbevaret i blodkøleskabet. Ethvert ubrugt lægemiddel vil blive returneret til apoteket med fuld dokumentation for lægemiddelhåndtering. Sygeplejepersonale, der er involveret i forberedelse af forsøgsmedicin, vil blive uddannet i nødvendigheden af ​​ikke at afsløre, om der blev brugt et faktisk lægemiddel eller placebo.

   Statistikker

   Effektanalyse Baseret på vores pilotdata forventer vi, at 80 % eller mere af gruppen, der modtager rVIIa, vil opnå tilstrækkelig hæmostase til brystlukning uden yderligere indgreb for at forbedre koagulationen. (Vores primære endepunkt) Vi anslår konservativt, at kun 30 % eller mindre af placebogruppen vil opnå tilstrækkelig hæmostase til brystlukning uden yderligere indgreb for at forbedre koagulationen. Antagelse af en p-værdi på < 0,5 og en styrke på 0,8 indikerer, at for at vise en 50 % forskel mellem grupperne kræves 34 forsøgspersoner (17 i hver arm). For at muliggøre eventuelle abstinenser planlægger vi at inkludere 40 patienter i undersøgelsen. Baseret på det nuværende stofforbrug vil rekrutteringen tage 2 år.

   Analyse af resultater Primære endepunkter vil blive vurderet ved chi-kvadratanalyse. Sekundære endepunkter parametrisk og ikke-parametrisk analyse efter behov. Der er ikke planlagt nogen foreløbig analyse. Undergruppeanalyse i henhold til procedure og kirurg vil blive udført.

   Bias På grund af det lille antal forsøgspersoner i dette forsøg, kan bias være et problem. Ulige fordeling af hver af de fire procedurer kan forekomme og påvirke resultaterne. Forsøgslægemidlet menes at behandle koagulopatisk blødning. Enhver overlejret kirurgisk blødning kan forårsage bias.

   Uønskede hændelser Patienter, der gennemgår hjertekirurgi, repræsenterer en befolkning med relativt høj risiko for en række perioperative komplikationer, der er iboende til deres underliggende sygdom, komorbiditeter og arten af ​​den operation, der udføres. I pilotundersøgelsen var dødeligheden 25 %. Det er ikke hensigten at rapportere alle disse begivenheder til Human Research and Ethics Committee. Eventuelle uønskede hændelser, der opstår specifikt i forbindelse med udførelsen af ​​den foreslåede undersøgelse, vil blive rapporteret til udvalget

   Gennemførlighed Vores pilotserie på 40 sager fra 2 centre blev indsamlet over en 24-måneders periode. Under forudsætning af lignende arbejdsbyrder og tilføjelse af et andet center (Alfred Hospital), bør rekruttering være afsluttet om 24 måneder.

   HREC-godkendelse er blevet givet af Austin Health til Austin-stedet. Det samme HREC overvejer godkendelse af Warringal Private Hospital-området, og Alfred-hospitalet vil søge lignende godkendelse fra sit eget HREC.