"Uso de rescate" del factor VIIa recombinante después de una hemostasia inadecuada en cirugía cardíaca compleja

11. 3 Métodos

Sinopsis del estudio:

Un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que evalúa la eficacia y seguridad del factor VII recombinante activado (rVIIa) en cirugía cardíaca compleja.

El estudio se llevará a cabo en Austin Hospital, Alfred Hospital y Warringal Private Hospital.

El estudio tendrá dos brazos:

1. Aquellos que tienen una hemostasia inadecuada después de la administración inicial estandarizada de factores de coagulación y reciben rVIIa. (brazo activo)

2. Aquellos que tienen una hemostasia inadecuada después de la administración inicial estandarizada de factores de coagulación y reciben placebo. (brazo de placebo)

   Anticipamos a partir de nuestra serie preliminar que el 50 % de los sujetos inscritos lograrán la hemostasia después de la dosis estandarizada inicial de factores de coagulación y, por lo tanto, no recibirán la medicación del ensayo. Se recopilarán datos idénticos y formarán un subgrupo de observación para su análisis.

   El protocolo permite la administración abierta de rVIIa si no se logra la hemostasia adecuada después de dos administraciones estandarizadas de factores de coagulación y la medicación de prueba. Esto sería dentro de las 2 horas posteriores a la finalización de la primera administración.

   El criterio principal de valoración será "hemostasia adecuada para permitir el cierre del tórax" después de la administración de la medicación de prueba sin necesidad de una intervención adicional para mejorar la coagulación.

   Criterios de valoración secundarios, porcentaje de casos en los que hemostasia después de la primera administración de factores de coagulación solos Evaluación del campo quirúrgico después de la administración de la medicación de prueba Tiempo hasta el cierre del tórax después de la administración de la medicación de prueba Necesidades de transfusión en el período posterior al bypass en el quirófano Necesidades de transfusión en la UCI primeras 12 horas Mediastino Drenaje en la UCI primeras 12 horas Resultados del estudio de coagulación en varios momentos de la muestra Necesidad de reexploración torácica Duración de la ventilación en la UCI Duración de la estancia en la UCI

   Criterios de inclusión:

   Pacientes con cirugía cardiaca programada que se someten a los siguientes procedimientos Sustitución o reparación de doble válvula. Cirugía mayor de la aorta torácica, incluido el paro circulatorio hipotérmico o la reconstrucción de la aorta descendente.

   Reparación o reemplazo de válvula en el contexto de endocarditis Procedimientos complejos que requieren una duración de derivación cardiopulmonar que se prevé que supere los 180 minutos en pacientes de ³70 años

   Criterio de exclusión:

   Paciente incapaz de dar su consentimiento informado Negativa del paciente Alergia a rVIIa Alergia a aprotinina o exposición previa dentro de los 6 meses Coagulopatía congénita preexistente Estado de hipercoagulabilidad preexistente Pacientes en los criterios de inclusión cuyo tiempo de derivación real no supera los 180 minutos Sangrado quirúrgico no resuelto

   Retiro del juicio:

   A discreción de los médicos tratantes, si el protocolo de transfusión propuesto después de la CEC es inadecuado para mantenerse al día con la pérdida de sangre, se puede retirar al paciente del ensayo. Seguirá la terapia de transfusión de acuerdo con la práctica médica actual a discreción de los médicos tratantes. rVIIa según las pautas actuales del hospital estará disponible. Se seguirán recopilando datos en este grupo.

   La Farmacia de aleatorización aleatorizará al paciente después de que se le notifique el ingreso al estudio. Se enviará al quirófano la medicación de prueba empaquetada a ciegas.

   Manejo quirúrgico La técnica quirúrgica quedará a discreción del cirujano tratante, pero las técnicas que puedan afectar la hemostasia (p. Se registrará el uso de pegamentos biológicos, etc.

   Manejo anestésico La elección de los agentes anestésicos quedará a criterio del anestesista tratante.

   Todos los pacientes recibirán aprotinina 2 x 106 IV durante 1 hora después de la dosis de prueba de 10.000 unidades durante 5 minutos y 2 x 106 IV en el cebado del circuito CEC. 0,75 x 106 IV a infusión por hora.

   Todos los pacientes serán hemofiltrados en bypass.

   Monitorización de la temperatura central en todos los pacientes. Técnica estándar para conservar la temperatura del paciente. Se utilizará enfriamiento tópico de la cabeza si se necesita un paro circulatorio hipotérmico.

   Manejo del bypass cardiopulmonar

   Cebado de CEC estandarizado y circuitos Cell saver para todos los pacientes Retorno de cardiotomía para todos los pacientes

   La hemoglobina se mantuvo entre 6 y 8 g/dl durante el bypass. Apunte a una hemoglobina de 10 g/dL en el momento de retirarse del bypass. Se registrarán las unidades de concentrados de células transfundidas en el bypass.

   Temperatura central de recalentamiento adecuada > 35° durante 20 minutos.

   Gestión de pH Alpha stat. Ácido-base pH 7.3-7.5, BE +/- 3 antes del destete del bypass.

   Período posterior al bypass

   Las pautas para la administración de transfusiones y medicamentos de prueba se encuentran en el Diagrama de flujo.

   Disparador de transfusión de glóbulos rojos Apunte a una concentración de hemoglobina entre 80 y 100 gramos/litro utilizando glóbulos rojos lavados o almacenados.

   La "terapia convencional" planificada de aprotinina y una administración inicial predominantemente de plaquetas (10 unidades), crioprecipitado 3 ml/kg (alta concentración de fibrinógeno) y una dosis moderada de plasma fresco congelado de 5 ml/kg es apropiada en base tanto a nuestra experiencia clínica como a asesoramiento de la Cruz Roja Australiana.

   Si en cualquier momento se considera que el cumplimiento del protocolo a discreción del personal médico tratante pone al paciente en riesgo de una transfusión inadecuada, se puede retirar al paciente y comenzar la transfusión según lo determine el personal médico. Se seguirán recopilando datos de estos pacientes.

   La duración del protocolo durante la transfusión es de dos horas. Se habrá logrado una hemostasia adecuada mediante las intervenciones como se indica en el protocolo o habrá evolucionado el escenario de hemostasia inadecuada a pesar de dos administraciones de factor de coagulación estandarizador y medicamentos de prueba seguidos de la administración abierta de rVIIa. Si este es el caso, la transfusión en curso, el manejo quirúrgico y médico quedarán a discreción del personal médico. Se puede considerar la administración de rVIIa después de discutirlo con los investigadores del ensayo. Se seguirán recopilando datos de dichos pacientes.

   Manejo de la UCI La medición de la pérdida de sangre en el sistema de drenaje cerrado debe documentarse al menos una vez por hora, o con mayor frecuencia si la pérdida de sangre es excesiva. El paciente debe estar sentado en la cama al llegar a la UCI (esto permitirá que se tome una CXR), antes de comenzar a medir el drenaje. Al llegar a la UCI, se deben realizar estudios de coagulación y repetirlos 4 horas y 12 horas después de la llegada. .

   Transfusión posoperatoria según protocolo establecido en la UCI Pérdida de sangre > 250 ml/h NOTIFICAR AL CIRUJANO (CONSIDERAR REGRESAR AL TEATRO)

   CONSISTENTE CON LA PRÁCTICA ACTUAL: - NO ADMINISTRACIÓN DE rVIIa EN UCI

   Reexploración por sangrado Cualquier paciente que regrese al quirófano será tratado a discreción del personal médico involucrado. La administración de rVIIa se puede considerar de acuerdo con las guías actuales. Administración de productos de coagulación a criterio de los médicos tratantes.

   La aleatorización será coordinada y supervisada por Trial Pharmacy en el Austin Hospital.

   Debido al costo del fármaco, la inestabilidad en la solución y la falta de disponibilidad de un placebo empaquetado de manera similar, el mecanismo para "cegar" al personal médico en el quirófano implicará que una enfermera registrada independiente prepare el fármaco en una jeringa opaca de acuerdo con un sobre sellado. indicando placebo o fármaco de prueba. La aleatorización será específica del sitio tanto para el Austin Hospital como para el Warringal Private Hospital.

   Se notificará a la farmacia cuando se obtenga el consentimiento para un paciente. Será necesario enviar dos dosis o rVIIa al quirófano. Esto se almacenará en el refrigerador de sangre. Cualquier medicamento no utilizado se devolverá a la Farmacia con la documentación completa del manejo del medicamento. El personal de enfermería involucrado en la preparación de la medicación del ensayo será informado sobre la necesidad de no revelar si se utilizó el fármaco real o el placebo.

   Estadísticas

   Análisis de poder Según nuestros datos piloto, anticipamos que el 80 % o más del grupo que recibió rVIIa logrará una hemostasia adecuada para el cierre del tórax sin ninguna otra intervención para mejorar la coagulación. (Nuestro criterio principal de valoración) Estimamos de manera conservadora que solo el 30 % o menos del grupo de placebo logrará una hemostasia adecuada para el cierre del tórax sin ninguna intervención adicional para mejorar la coagulación. Suponiendo un valor de p < 0,5 y una potencia de 0,8, el análisis indica que para mostrar una diferencia del 50 % entre los grupos se necesitan 34 sujetos (17 en cada brazo). Para permitir cualquier retiro, planeamos inscribir a 40 pacientes en el estudio. Basado en el uso actual de drogas, el reclutamiento tomará 2 años.

   Análisis de resultados Los criterios de valoración primarios se evaluarán mediante análisis de chi-cuadrado. Análisis paramétrico y no paramétrico de criterios de valoración secundarios, según corresponda. No se prevé ningún análisis intermedio. Se realizará un análisis de subgrupos según el procedimiento y el cirujano.

   Sesgo Debido al pequeño número de sujetos en este ensayo, el sesgo puede ser un problema. Puede ocurrir una distribución desigual de cada uno de los cuatro procedimientos e influir en los resultados. Se cree que el fármaco de prueba trata el sangrado coagulopático. Cualquier sangrado quirúrgico superpuesto puede causar sesgo.

   Eventos adversos Los pacientes que se someten a una cirugía cardíaca representan una población con un riesgo relativamente alto de una variedad de complicaciones perioperatorias inherentes a su enfermedad subyacente, comorbilidades y la naturaleza de la cirugía que se está realizando. En el estudio piloto, la tasa de mortalidad fue del 25 %. No se pretende informar la ocurrencia de todos estos eventos al Comité de Ética e Investigación Humana. Cualquier evento adverso que surja específicamente en relación con la realización del estudio propuesto se informará al Comité.

   Viabilidad Nuestra serie piloto de 40 casos de 2 centros se recopiló durante un período de 24 meses. Suponiendo cargas de trabajo similares y la adición de otro centro (Hospital Alfred), el reclutamiento debería completarse en 24 meses.

   La aprobación de HREC ha sido otorgada por Austin Health para el sitio de Austin. El mismo HREC está considerando la aprobación para el sitio del Hospital Privado de Warringal, y el hospital Alfred buscará una aprobación similar de su propio HREC.