„Zastosowanie ratunkowe” rekombinowanego czynnika VIIa po nieodpowiedniej hemostazie w złożonych operacjach kardiochirurgicznych

11. 3 Metody

Streszczenie badania:

Wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo aktywowanego rekombinowanego czynnika VII (rVIIa) w złożonych operacjach kardiochirurgicznych.

Badanie zostanie przeprowadzone w Austin Hospital, Alfred Hospital i Warringal Private Hospital.

Badanie będzie miało dwa ramiona:

1. Ci, którzy mają niewystarczającą hemostazę po wstępnym standaryzowanym podaniu czynników krzepnięcia i otrzymują rVIIa. (Aktywne ramię)

2. Ci, którzy mają niewystarczającą hemostazę po wstępnym standaryzowanym podaniu czynników krzepnięcia i otrzymują placebo. (Ramię otrzymujące placebo)

   Na podstawie naszej wstępnej serii przewidujemy, że 50% włączonych pacjentów osiągnie hemostazę po początkowej standaryzowanej dawce czynników krzepnięcia i dlatego nie otrzyma leku próbnego. Identyczne dane zostaną zebrane i utworzą podgrupę obserwacyjną do analizy.

   Protokół pozwala na otwarte podawanie rVIIa, jeśli po dwóch standaryzowanych podaniach czynników krzepnięcia i badanego leku nie zostanie osiągnięta odpowiednia hemostaza. Byłoby to w ciągu 2 godzin od zakończenia pierwszego podania

   Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie „odpowiednia hemostaza umożliwiająca zamknięcie klatki piersiowej” po podaniu leku próbnego bez konieczności dalszej interwencji w celu poprawy krzepnięcia.

   Drugorzędowe punkty końcowe, odsetek przypadków hemostazy po pierwszym podaniu samych czynników krzepnięcia Ocena pola operacyjnego po podaniu badanego leku Czas do zamknięcia klatki piersiowej po podaniu badanego leku Wymagania dotyczące transfuzji w okresie po bajpasie na sali operacyjnej Wymagania dotyczące transfuzji na OIT przez pierwsze 12 godzin Śródpiersie drenaż na OIT pierwsze 12 godzin Wyniki badań koagulacyjnych w różnych czasach pobierania próbek Wymóg ponownej eksploracji klatki piersiowej Czas wentylacji na OIT Czas pobytu na OIT

   Kryteria przyjęcia:

   Pacjenci z planową operacją kardiochirurgiczną poddawani następującym procedurom Wymiana lub naprawa podwójnej zastawki. Poważna operacja aorty piersiowej, w tym zatrzymanie krążenia w hipotermii lub rekonstrukcja aorty zstępującej.

   Naprawa lub wymiana zastawki w przebiegu zapalenia wsierdzia Skomplikowane procedury wymagające zastosowania krążenia pozaustrojowego, których przewidywany czas trwania przekracza 180 minut u pacjentów w wieku ≥70 lat

   Kryteria wyłączenia:

   Pacjent niezdolny do wyrażenia świadomej zgody Odmowa pacjenta Alergia na rVIIa Alergia na aprotyninę lub ekspozycja na aprotyninę w ciągu ostatnich 6 miesięcy Istniejąca wcześniej wrodzona koagulopatia Istniejący wcześniej stan nadkrzepliwości Pacjenci objęci kryteriami włączenia, u których rzeczywisty czas pomostowania nie przekracza 180 minut Nierozwiązane krwawienie chirurgiczne

   Wycofanie się z okresu próbnego:

   Według uznania lekarzy prowadzących, jeśli proponowany protokół transfuzji po CPB jest nieodpowiedni, aby nadążyć za utratą krwi, pacjent może zostać wycofany z badania. Zostanie zastosowana terapia transfuzyjna zgodnie z aktualną praktyką medyczną według uznania lekarzy prowadzących. rVIIa zgodnie z aktualnymi wytycznymi szpitalnymi będzie dostępny. Dane będą nadal gromadzone w tej grupie.

   Randomizacja Apteka dokona randomizacji pacjenta po powiadomieniu o wejściu do badania. Zaślepione, zapakowane próbne leki zostaną wysłane do teatru.

   Postępowanie chirurgiczne Technika chirurgiczna będzie leżała w gestii chirurga prowadzącego, ale techniki, które mogą wpływać na hemostazę (np. Użycie klejów biologicznych itp.) zostanie odnotowane.

   Postępowanie anestezjologiczne Wybór środków znieczulających będzie należał do anestezjologa prowadzącego.

   Wszyscy pacjenci otrzymają aprotyninę 2 x 106 dożylnie w ciągu 1 godziny po dawce testowej 10 000 jednostek w ciągu 5 minut i 2 x 106 dożylnie w obwodzie CPB. 0,75 x 106 IV do infuzji na godzinę.

   Wszyscy pacjenci zostaną poddani hemofiltracji na bypassie.

   Monitorowanie temperatury głębokiej u wszystkich pacjentów. Standardowa technika utrzymywania temperatury pacjenta. Miejscowe chłodzenie głowy będzie stosowane, jeśli konieczne jest zatrzymanie krążenia w hipotermii.

   Zarządzanie krążeniem pozaustrojowym

   Standaryzowane napełnianie i obwody CPB Oszczędzanie komórek dla wszystkich pacjentów Powrót z kardiotomii dla wszystkich pacjentów

   Hemoglobina utrzymywała się na poziomie 6-8 gm/dl podczas obejścia. Celuj w hemoglobinę na poziomie 10gm/dL w momencie odstawiania bypassu. Rejestrowane będą jednostki upakowanych komórek przetoczonych w trybie bajpasu.

   Odpowiednie rozgrzewanie rdzenia do temperatury > 35° przez 20 minut.

   Zarządzanie pH Alpha stat. Kwasowo-zasadowe pH 7,3-7,5, BE +/- 3 przed odstawieniem od bypassu.

   Okres po obejściu

   Wytyczne dotyczące transfuzji i podawania leków próbnych znajdują się na schemacie blokowym.

   Wyzwalacz transfuzji krwinek czerwonych Celuj w stężenie hemoglobiny między 80 a 100 gramów/litr, używając zgromadzonych lub przemytych krwinek czerwonych.

   Planowana „konwencjonalna terapia” aprotyniny i wstępne podanie głównie płytek krwi (10 jednostek), krioprecypitatu 3 ml/kg (wysokie stężenie fibrynogenu) i umiarkowanej dawki świeżo mrożonego osocza 5 ml/kg jest właściwe zarówno na podstawie naszego doświadczenia klinicznego, jak i porady Australijskiego Czerwonego Krzyża.

   Jeśli w dowolnym momencie uzna się, że przestrzeganie protokołu według uznania personelu medycznego naraża pacjenta na ryzyko nieodpowiedniej transfuzji, pacjenta można wycofać i rozpocząć transfuzję zgodnie z ustaleniami personelu medycznego. Dane dotyczące tych pacjentów będą nadal gromadzone.

   Czas trwania protokołu podczas transfuzji wynosi dwie godziny. Albo odpowiednia hemostaza zostanie osiągnięta poprzez interwencje wskazane w protokole, albo rozwinie się scenariusz nieodpowiedniej hemostazy pomimo dwukrotnego podania standaryzującego czynnika krzepnięcia i próbnych leków, a następnie otwartego podania rVIIa. W takim przypadku bieżąca transfuzja, postępowanie chirurgiczne i medyczne będą leżały w gestii personelu medycznego. Podawanie rVIIa można rozważyć po omówieniu z badaczami prowadzącymi badanie. Dane dotyczące takich pacjentów nadal będą gromadzone.

   Postępowanie na OIT Pomiary utraty krwi w zamkniętym systemie drenażowym muszą być dokumentowane co najmniej raz na godzinę lub częściej, jeśli utrata krwi jest nadmierna. Po przybyciu na OIOM pacjenta należy położyć w łóżku (umożliwi to pobranie CXR), zanim rozpocznie się pomiar drenażu. Po przybyciu na OIT należy wykonać badania krzepnięcia i powtórzyć je 4 godziny i 12 godzin po przybyciu. .

   Transfuzja pooperacyjna zgodnie z ustalonym protokołem OIOM Utrata krwi > 250 ml/godz. POWIADOMIĆ CHIRURGA (ROZWAŻYĆ POWRÓT NA SALĘ)

   ZGODNE Z OBECNĄ PRAKTYKĄ: - BRAK PODAWANIA rVIIa NA OIT

   Ponowna eksploracja w celu wykrycia krwawienia Każdy pacjent powracający na salę operacyjną będzie leczony według uznania zaangażowanego personelu medycznego. Podawanie rVIIa można rozważyć zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Podawanie produktów koagulujących według uznania lekarzy prowadzących.

   Randomizacja będzie koordynowana i nadzorowana przez Trial Pharmacy w Austin Hospital.

   Ze względu na koszt leku, niestabilność roztworu i brak dostępności podobnie zapakowanego placebo, mechanizm „zaślepiania” personelu medycznego na sali operacyjnej będzie polegał na tym, że samodzielna dyplomowana pielęgniarka przygotuje lek w nieprzezroczystej strzykawce zgodnie z zapieczętowaną kopertą wskazując na placebo lub lek próbny. Randomizacja będzie specyficzna dla miejsca zarówno dla Austin Hospital, jak i Warringal Private Hospital.

   Apteka zostanie powiadomiona o uzyskaniu zgody dla pacjenta. Dwie dawki lub rVIIa będą musiały zostać wysłane do teatru. To będzie przechowywane w lodówce krwi. Niewykorzystany lek zostanie zwrócony do Apteki wraz z pełną dokumentacją obchodzenia się z lekiem. Personel pielęgniarski zaangażowany w przygotowanie leku próbnego zostanie przeszkolony w zakresie konieczności nieujawniania, czy zastosowano rzeczywisty lek, czy placebo.

   Statystyka

   Analiza mocy W oparciu o nasze dane pilotażowe przewidujemy, że 80% lub więcej z grupy otrzymującej rVIIa osiągnie hemostazę odpowiednią do zamknięcia klatki piersiowej bez dalszej interwencji poprawiającej krzepnięcie. (Nasz pierwszorzędowy punkt końcowy) Ostrożnie szacujemy, że tylko 30% lub mniej osób z grupy placebo osiągnie hemostazę odpowiednią do zamknięcia klatki piersiowej bez dalszej interwencji poprawiającej krzepnięcie. Zakładając wartość p < 0,5 i moc 0,8 analiza wskazuje, że do wykazania 50% różnicy między grupami potrzeba 34 osób (po 17 w każdym ramieniu). Aby umożliwić ewentualne wycofanie, planujemy włączyć do badania 40 pacjentów. Na podstawie aktualnego używania narkotyków rekrutacja potrwa 2 lata.

   Analiza wyników Podstawowe punkty końcowe zostaną ocenione za pomocą analizy chi-kwadrat. W stosownych przypadkach analiza parametryczna i nieparametryczna drugorzędowych punktów końcowych. Nie planuje się analizy pośredniej. Zostanie przeprowadzona analiza podgrup zgodnie z procedurą i chirurgiem.

   Błąd systematyczny Ze względu na niewielką liczbę osób biorących udział w tym badaniu, problem może stanowić błąd systematyczny. Może wystąpić nierówny rozkład każdej z czterech procedur i wpłynąć na wyniki. Uważa się, że lek próbny leczy krwawienie koagulopatyczne. Każde nałożone krwawienie chirurgiczne może powodować błąd systematyczny.

   Zdarzenia niepożądane Pacjenci poddawani zabiegom kardiochirurgicznym stanowią populację o stosunkowo wysokim ryzyku szeregu powikłań okołooperacyjnych związanych z chorobą podstawową, chorobami współistniejącymi oraz charakterem przeprowadzanej operacji. W badaniu pilotażowym śmiertelność wynosiła 25%. Nie ma na celu zgłaszania wystąpienia wszystkich tych zdarzeń do Komisji ds. Badań nad Ludźmi i Etyki. Wszelkie zdarzenia niepożądane, które wystąpią w związku z przeprowadzeniem proponowanego badania, zostaną zgłoszone Komitetowi

   Wykonalność Nasza pilotażowa seria 40 przypadków z 2 ośrodków została zebrana w okresie 24 miesięcy. Przy założeniu podobnych obciążeń i dodaniu kolejnego ośrodka (Szpital Alfreda) rekrutacja powinna zakończyć się w ciągu 24 miesięcy.

   Zatwierdzenie HREC zostało przyznane przez Austin Health dla zakładu w Austin. Ta sama HREC rozważa zatwierdzenie lokalizacji prywatnego szpitala Warringal, a szpital Alfred będzie zabiegał o podobną zgodę od własnego HREC.