"Uso de resgate" do fator recombinante VIIa após hemostasia inadequada em cirurgia cardíaca complexa

11. 3 Métodos

Sinopse do Estudo:

Um estudo multicêntrico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, avaliando a eficácia e a segurança do fator VII recombinante ativado (rVIIa) em cirurgia cardíaca complexa.

O estudo será realizado no Austin Hospital, no Alfred Hospital e no Warringal Private Hospital.

O estudo terá dois braços:

1. Aqueles que apresentam hemostasia inadequada após a administração padronizada inicial de fatores de coagulação e recebem rVIIa. (braço ativo)

2. Aqueles que apresentam hemostasia inadequada após a administração padronizada inicial de fatores de coagulação e recebem placebo. (braço placebo)

   Antecipamos de nossa série preliminar que 50% dos indivíduos inscritos atingirão a hemostasia após a dose inicial padronizada de fatores de coagulação e, portanto, não receberão a medicação experimental. Dados idênticos serão coletados e formarão um subgrupo observacional para análise.

   O protocolo permite a administração aberta de rVIIa se a hemostasia adequada não for alcançada após duas administrações padronizadas de fatores de coagulação e da medicação experimental. Isso ocorreria dentro de 2 horas após a conclusão da primeira administração

   O endpoint primário será "hemostasia adequada para permitir o fechamento do tórax" após a administração da medicação experimental sem a necessidade de intervenção adicional para melhorar a coagulação.

   Desfechos secundários, porcentagem de casos que apresentam hemostasia após a primeira administração apenas de fatores de coagulação Avaliação do campo cirúrgico após a administração da medicação experimental Tempo para fechamento do tórax após a administração da medicação experimental Necessidades de transfusão no período pós-bypass no centro cirúrgico Necessidades de transfusão na UTI nas primeiras 12 horas Mediastinal drenagem na UTI nas primeiras 12 horas Resultados do estudo de coagulação em vários tempos de amostragem Necessidade de reexploração do tórax Duração da ventilação na UTI Duração da permanência na UTI

   Critério de inclusão:

   Pacientes com cirurgia cardíaca agendada submetidos aos seguintes procedimentos Substituições ou reparos valvares duplos. Cirurgia da aorta torácica maior, incluindo parada circulatória hipotérmica ou reconstrução da aorta descendente.

   Reparação ou substituição da válvula no cenário de endocardite Procedimentos complexos que requerem circulação extracorpórea prevista para exceder 180 minutos em pacientes com idade ³70 anos

   Critério de exclusão:

   Paciente incapaz de dar consentimento informado Recusa do paciente Alergia a rVIIa Alergia a aprotinina ou exposição anterior dentro de 6 meses Coagulopatia congênita pré-existente Estado de hipercoagulabilidade pré-existente Pacientes em critérios de inclusão cujo tempo real de derivação não exceda 180 minutos Sangramento cirúrgico não resolvido

   Retirada do Julgamento:

   A critério dos médicos assistentes, se o protocolo de transfusão proposto após CPB for inadequado para acompanhar a perda de sangue, um paciente pode ser retirado do estudo. Seguirá a terapia de transfusão de acordo com a prática médica atual, a critério dos médicos assistentes. rVIIa de acordo com as diretrizes hospitalares atuais estará disponível. Os dados ainda serão coletados neste grupo.

   Randomização A farmácia randomizará o paciente após ser notificada da entrada no estudo. A medicação experimental embalada às cegas será enviada ao centro cirúrgico.

   Tratamento cirúrgico A técnica cirúrgica ficará a critério do cirurgião, mas as técnicas que podem afetar a hemostasia (p. O uso de colas biológicas etc) será registrado.

   Manejo anestésico A escolha dos agentes anestésicos ficará a critério do anestesista responsável pelo tratamento.

   Todos os pacientes receberão aprotinina 2 x 106 IV em 1 hora após dose teste de 10.000 unidades em 5 minutos e 2 x 106 IV no prime do circuito de CEC. 0,75 x 106 IV para infusão por hora.

   Todos os pacientes serão hemofiltrados no bypass.

   Monitoramento da temperatura central em todos os pacientes. Técnica padrão para preservar a temperatura do paciente. O resfriamento tópico da cabeça será usado se a parada circulatória hipotérmica for necessária.

   Gerenciamento de circulação extracorpórea

   CPB prime e circuitos padronizados Cell saver para todos os pacientes Retorno de cardiotomia para todos os pacientes

   Hemoglobina mantida entre 6-8gm/dL durante o bypass. Apontar para hemoglobina de 10gm/dL no momento do desmame do bypass. As unidades de concentrado de hemácias transfundidas no bypass serão registradas.

   Temperatura central de reaquecimento adequada > 35° por 20 minutos.

   Gerenciamento de pH de estatística alfa. Ácido-base pH 7,3-7,5, BE +/- 3 antes do desmame do bypass.

   Período pós-bypass

   Diretrizes de administração de transfusão e medicação experimental são encontradas no Fluxograma.

   Gatilho de Transfusão de Eritrócitos Apontar para uma concentração de hemoglobina entre 80 e 100 gramas/litro usando hemácias armazenadas ou lavadas.

   A "terapia convencional" planejada de aprotinina e uma administração inicial predominantemente de plaquetas (10 unidades), crioprecipitado 3 mls/kg (alta concentração de fibrinogênio) e uma dose moderada de plasma fresco congelado 5ml/kg é apropriada com base em nossa experiência clínica e conselhos da Cruz Vermelha Australiana.

   Se, a qualquer momento, a adesão ao protocolo a critério da equipe médica de tratamento for considerada como colocando o paciente em risco de transfusão inadequada, o paciente pode ser retirado e a transfusão iniciada conforme determinado pela equipe médica. Os dados ainda serão coletados para esses pacientes.

   A duração do protocolo durante a transfusão é de duas horas. Ou a hemostasia adequada terá sido alcançada pelas intervenções indicadas no protocolo ou o cenário de hemostasia inadequada, apesar de duas administrações de fator de coagulação padronizado e medicamentos experimentais seguidos pela administração aberta de rVIIa, terá evoluído. Se for esse o caso, a transfusão contínua, o tratamento cirúrgico e médico ficarão a critério da equipe médica. A administração de rVIIa pode ser considerada após discussão com os investigadores do estudo. Os dados ainda serão coletados para esses pacientes.

   Manejo na UTI A medição da perda de sangue no sistema de drenagem fechado deve ser documentada pelo menos uma vez por hora, ou mais frequentemente se a perda de sangue for excessiva. O paciente deve estar sentado na cama ao chegar à UTI (isso permitirá que o RX seja feito), antes de começar a medir a drenagem. Na chegada à UTI, estudos de coagulação devem ser realizados e repetidos 4 horas e 12 horas após a chegada. .

   Transfusão pós-operatória de acordo com o protocolo estabelecido na UTI Perda de sangue > 250mL/h NOTIFICAR O CIRURGIÃO (CONSIDERAR VOLTAR AO TRATAMENTO)

   CONSISTENTE COM A PRÁTICA ATUAL: - SEM ADMINISTRAÇÃO DE rVIIa NA UTI

   Reexploração para sangramento Qualquer paciente que retornar ao centro cirúrgico será tratado a critério da equipe médica envolvida. A administração de rVIIa pode ser considerada de acordo com as diretrizes atuais. Administração de produtos de coagulação a critério dos médicos assistentes.

   A randomização será coordenada e supervisionada pela Trial Pharmacy no Austin Hospital.

   Devido ao custo do medicamento, instabilidade na solução e falta de disponibilidade de um placebo embalado de forma semelhante, o mecanismo para "cegar" a equipe médica no centro cirúrgico envolverá uma enfermeira independente preparando o medicamento em uma seringa opaca de acordo com um envelope lacrado. indicando placebo ou medicamento experimental. A randomização será específica do local para o Austin Hospital e o Warringal Private Hospital.

   A farmácia será notificada quando o consentimento for obtido para um paciente. Duas doses ou rVIIa precisarão ser enviadas ao centro cirúrgico. Isso será armazenado na geladeira de sangue. Qualquer medicamento não utilizado será devolvido à Farmácia com a documentação completa do manuseio do medicamento. A equipe de enfermagem envolvida na preparação do medicamento experimental será instruída sobre a necessidade de não revelar se o medicamento real ou o placebo foi usado.

   Estatisticas

   Análise de potência Com base em nossos dados piloto, prevemos que 80% ou mais do grupo que recebeu rVIIa atingirá uma hemostasia adequada para o fechamento do tórax sem nenhuma intervenção adicional para melhorar a coagulação. (Nosso objetivo primário) Estimamos de forma conservadora que apenas 30% ou menos do grupo placebo atingirá a hemostasia adequada para o fechamento do tórax sem qualquer intervenção adicional para melhorar a coagulação. Assumindo um valor de p < 0,5 e uma potência de 0,8, a análise indica que, para mostrar uma diferença de 50% entre os grupos, são necessários 34 indivíduos (17 em cada braço). Para permitir quaisquer retiradas, planejamos inscrever 40 pacientes no estudo. Com base no uso atual de drogas, o recrutamento levará 2 anos.

   Análise de resultados Os desfechos primários serão avaliados por análise de qui-quadrado. Análise paramétrica e não paramétrica de endpoints secundários, conforme apropriado. Nenhuma análise intermediária está planejada. Será realizada análise de subgrupo de acordo com procedimento e cirurgião.

   Viés Devido ao pequeno número de participantes neste estudo, o viés pode ser um problema. A distribuição desigual de cada um dos quatro procedimentos pode ocorrer e influenciar os resultados. Acredita-se que o medicamento experimental trate o sangramento coagulopatia. Qualquer sangramento cirúrgico sobreposto pode causar viés.

   Eventos adversos Os pacientes submetidos à cirurgia cardíaca representam uma população com risco relativamente alto de uma série de complicações perioperatórias inerentes à sua doença de base, comorbidades e à natureza da cirurgia realizada. No estudo piloto, a taxa de mortalidade foi de 25%. Não se pretende relatar a ocorrência de todos esses eventos ao Comitê de Ética e Pesquisa em Seres Humanos. Quaisquer eventos adversos que surjam especificamente em relação à condução do estudo proposto serão relatados ao Comitê

   Viabilidade Nossa série piloto de 40 casos de 2 centros foi coletada durante um período de 24 meses. Assumindo cargas de trabalho semelhantes e a adição de outro centro (Alfred Hospital), o recrutamento deve ser concluído em 24 meses.

   A aprovação do HREC foi concedida pela Austin Health para o local de Austin. O mesmo HREC está considerando a aprovação para o local do Warringal Private Hospital, e o hospital Alfred buscará aprovação semelhante de seu próprio HREC.