"Bärgningsanvändning" av rekombinant faktor VIIa efter otillräcklig hemostas vid komplex hjärtkirurgi

11. 3 Metoder

Sammanfattning av studien:

En multicentrerad randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som utvärderar effektiviteten och säkerheten av aktiverad rekombinant faktor VII (rVIIa) vid komplex hjärtkirurgi.

Studien kommer att genomföras vid Austin Hospital, Alfred Hospital och Warringal Private Hospital.

Studien kommer att ha två armar:

1. De som har otillräcklig hemostas efter initial standardiserad administrering av koagulationsfaktorer och får rVIIa. (aktiv arm)

2. De som har otillräcklig hemostas efter initial standardiserad administrering av koagulationsfaktorer och får placebo. (placeboarm)

   Vi förväntar oss från vår preliminära serie att 50 % av de inskrivna försökspersonerna kommer att uppnå hemostas efter den initiala standardiserade dosen av koagulationsfaktorer och därför inte får någon provmedicin. Identiska data kommer att samlas in och kommer att bilda en observationsundergrupp för analys.

   Protokollet tillåter öppen administrering av rVIIa om adekvat hemostas inte uppnås efter två standardiserade administreringar av koagulationsfaktorer och prövningsläkemedlet. Detta skulle ske inom 2 timmar efter avslutad första administrering

   Det primära effektmåttet kommer att vara "tillräcklig hemostas för att möjliggöra tillslutning av bröstet" efter administrering av testmedicin utan behov av ytterligare intervention för att förbättra koagulationen.

   Sekundära effektmått, procentandel av fall som har hemostas efter första administrering av enbart koagulationsfaktorer Bedömning av operationsfält efter administrering av försöksmedicin Tid till stängning av bröstkorgen efter administrering av försöksmedicin Transfusionsbehov efter bypass-period på teater Transfusionsbehov på intensivvårdsavdelning första 12 timmarna Mediastinalt dränering på intensivvårdsavdelningen första 12 timmarna Koagulationsstudieresultat vid olika provtillfällen Krav på återutforskning av bröstet Ventilationslängd på intensivvårdsavdelningen Varaktighet av vistelsen på intensivvårdsavdelningen

   Inklusionskriterier:

   Patienter med planerad hjärtkirurgi som genomgår följande procedurer Dubbelklaffbyten eller reparation. Större thoraxaortakirurgi inklusive hypotermiskt cirkulationsstopp eller fallande aorta-rekonstruktion.

   Klaffreparation eller utbyte vid endokardit Komplexa procedurer som kräver kardiopulmonell bypass-varaktighet som förväntas överstiga 180 minuter hos patienter i åldern ³70 år

   Exklusions kriterier:

   Patient som inte kan ge informerat samtycke Patientvägran Allergi mot rVIIa Allergi mot aprotinin eller tidigare exponering inom 6 månader Redan existerande medfödd koagulopati Redan existerande hyperkoagulerbart tillstånd Patienter i inklusionskriterier vars faktiska bypasstid inte överstiger 180 minuter Olösta kirurgiska blödningar

   Återkallande från provperioden:

   Om det föreslagna transfusionsprotokollet efter CPB är otillräckligt för att hålla jämna steg med blodförlust kan en patient dras ur prövningen. Transfusionsbehandling enligt gällande medicinsk praxis efter bedömning av behandlande läkare kommer att följa. rVIIa enligt gällande sjukhusriktlinjer kommer att finnas tillgänglig. Data kommer fortfarande att samlas in i denna grupp.

   Randomisering Apoteket kommer att randomisera patienten efter att ha meddelats om inträde i studien. Blindförpackad provmedicin kommer att skickas till teatern.

   Kirurgisk hantering Kirurgisk teknik kommer att avgöras av den behandlande kirurgen men tekniker som kan påverka hemostas (t.ex. Användning av biologiska lim etc) kommer att registreras.

   Anestesibehandling Val av anestesimedel kommer att avgöras av den behandlande narkosläkaren.

   Alla patienter kommer att få aprotinin 2 x 106 IV under 1 timme efter testdos på 10 000 enheter under 5 minuter och 2 x 106 IV i CPB-kretsen prime. 0,75 x 106 IV till infusion per timme.

   Alla patienter kommer att hemofiltreras på bypass.

   Övervakning av kärntemperatur på alla patienter. Standardteknik för att bevara patienttemperaturen. Topisk huvudkylning kommer att användas om hypotermiskt cirkulationsstopp behövs.

   Kardiopulmonell bypasshantering

   Standardiserad CPB-prime och kretsar Cellsparare för alla patienter Kardiotomiåtergång för alla patienter

   Hemoglobin bibehölls mellan 6-8gm/dL under bypass. Sikta på hemoglobin på 10gm/dL vid tidpunkten för avvänjning från bypass. Enheter av packade celler som transfunderas på bypass kommer att registreras.

   Tillräcklig återuppvärmningskärntemperatur > 35° i 20 minuter.

   Alfastat pH-hantering. Syra-bas pH 7,3-7,5, BE +/- 3 före avvänjning från bypass.

   Post bypass-period

   Riktlinjer för administrering av transfusion och provmedicin finns i flödesschemat.

   Transfusionstrigger för röda blodkroppar Sikta på en hemoglobinkoncentration på mellan 80 och 100 gram/liter med hjälp av antingen röda blodkroppar eller tvättade röda blodkroppar.

   Den planerade "konventionella behandlingen" av aprotinin och en initial administrering av huvudsakligen blodplättar (10 enheter), kryoprecipitat 3 ml/kg (hög koncentration av fibrinogen) och en måttlig dos av färskfryst plasma 5 ml/kg är lämpligt baserat på både vår kliniska erfarenhet och råd från Australiens Röda Kors.

   Om vid något tillfälle efterlevnad av protokollet enligt den behandlande medicinska personalens gottfinnande anses utsätta patienten för risk för otillräcklig transfusion, kan patienten dras tillbaka och transfusion påbörjas enligt vad medicinsk personal bestämmer. Data kommer fortfarande att samlas in för dessa patienter.

   Protokollets varaktighet under transfusion är två timmar. Antingen kommer adekvat hemostas att ha uppnåtts genom de ingrepp som anges i protokollet eller scenariot med otillräcklig hemostas trots två administreringar av standardiserad koagulationsfaktor och prövningsläkemedel följt av öppen administrering av rVIIa kommer att ha utvecklats. Om så är fallet kommer pågående transfusion, kirurgisk och medicinsk hantering att vara av medicinsk personal. Administrering av rVIIa kan övervägas efter diskussion med försöksutredare. Data kommer fortfarande att samlas in för sådana patienter.

   ICU-hantering Blodförlustmätning i det slutna dräneringssystemet måste dokumenteras minst en gång i timmen, eller oftare om blodförlusten är för stor. Patienten bör sitta upp i sängen vid ankomsten till intensivvårdsavdelningen (detta gör att CXR kan tas), innan man börjar mäta dränering. Vid ankomst till ICU bör koagulationsstudier utföras och upprepas 4 timmar och 12 timmar efter ankomst. .

   Postoperativ transfusion enligt etablerat ICU-protokoll Blodförlust > 250mL/timme MEDDELA KIRURGEN (ÖVERväg att återvända till teatern)

   I överensstämmelse med nuvarande praxis: - INGEN ADMINISTRERING AV rVIIa PÅ ICU

   Återforskning efter blödning Varje patient som återvänder till teatern kommer att behandlas efter bedömning av inblandad medicinsk personal. Administrering av rVIIa kan övervägas enligt gällande riktlinjer. Administrering av koagulationsprodukter efter bedömning av behandlande läkare.

   Randomisering kommer att samordnas och övervakas av Trial Pharmacy vid Austin Hospital.

   På grund av kostnaden för läkemedlet, instabilitet i lösningen och bristen på tillgänglighet av en liknande förpackad placebo, kommer mekanismen att "blinda" medicinsk personal på teater involvera en oberoende legitimerad sjuksköterska som förbereder läkemedlet i en ogenomskinlig spruta enligt ett förseglat kuvert indikerar placebo eller försöksläkemedel. Randomisering kommer att vara platsspecifik för både Austin Hospital och Warringal Private Hospital.

   Apoteket meddelas när samtycke erhålls för en patient. Två doser eller rVIIa kommer att behöva skickas till teatern. Detta kommer att förvaras i blodkylen. Eventuellt oanvänt läkemedel kommer att returneras till apoteket med fullständig dokumentation av läkemedelshanteringen. Omvårdnadspersonal som är inblandad i läkemedelsförberedelser kommer att utbildas om nödvändigheten av att inte avslöja om ett verkligt läkemedel eller placebo användes.

   Statistik

   Effektanalys Baserat på våra pilotdata förväntar vi oss att 80 % eller mer av gruppen som får rVIIa kommer att uppnå hemostas som är tillräcklig för att stänga bröstet utan ytterligare ingrepp för att förbättra koagulationen. (Vårt primära effektmått) Vi uppskattar försiktigt att endast 30 % eller mindre av placebogruppen kommer att uppnå hemostas som är tillräcklig för att stänga bröstkorgen utan ytterligare ingrepp för att förbättra koagulationen. Att anta ett p-värde på < 0,5 och en styrka på 0,8 indikerar att för att visa en 50 % skillnad mellan grupperna krävs 34 försökspersoner (17 i varje arm). För att möjliggöra eventuella uttag planerar vi att registrera 40 patienter i studien. Baserat på nuvarande droganvändning kommer rekryteringen att ta 2 år.

   Resultatanalys Primära effektmått kommer att bedömas genom chi-kvadratanalys. Sekundära endpoints parametrisk och icke-parametrisk analys som är lämpligt. Ingen interimsanalys är planerad. Subgruppsanalys enligt procedur och kirurg kommer att utföras.

   Bias På grund av det lilla antalet försökspersoner i denna studie kan bias vara ett problem. Ojämn fördelning av var och en av de fyra procedurerna kan uppstå och påverka resultaten. Testläkemedlet tros behandla koagulopatiska blödningar. All överlagd kirurgisk blödning kan orsaka partiskhet.

   Biverkningar Patienter som genomgår hjärtkirurgi representerar en population med relativt hög risk för en rad perioperativa komplikationer som är inneboende till deras underliggande sjukdom, samsjukligheter och arten av den operation som genomförs. I pilotstudien var dödligheten 25 %. Det är inte avsett att rapportera alla dessa händelser till Human Research and Ethics Committee. Eventuella biverkningar som uppstår specifikt i samband med genomförandet av den föreslagna studien kommer att rapporteras till kommittén

   Genomförbarhet Vår pilotserie med 40 ärenden från 2 centra samlades in under en 24-månadersperiod. Förutsatt att liknande arbetsbelastningar och tillägget av ytterligare ett center (Alfredsjukhuset) bör rekryteringen slutföras inom 24 månader.

   HREC-godkännande har beviljats ​​av Austin Health för Austin-webbplatsen. Samma HREC överväger godkännande för Warringal Private Hospital-området, och Alfred-sjukhuset kommer att söka liknande godkännande från sin egen HREC.