複雑な心臓手術における不十分な止血後の組換え第VIIa因子の「サルベージ使用」

11.3 方法

研究の概要:

複雑な心臓手術における活性化組換え第VII因子（rVIIa）の有効性と安全性を評価する多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験。

研究はオースティン病院、アルフレッド病院、ワリンガル私立病院で実施される。

研究には 2 つの部門があります。

1. 初回の標準化された凝固因子投与後に止血が不十分で、rVIIa の投与を受けている患者。 (アクティブアーム)

2. 初回の標準化された凝固因子投与後に止血が不十分で、プラセボを投与されている患者。 (プラセボ腕)

   我々は、予備シリーズから、登録された被験者の 50% が凝固因子の初回標準用量投与後に止血に達するため、治験薬の投与を受けないと予想しています。 同一のデータが収集され、分析のための観察サブグループが形成されます。

   このプロトコールでは、標準化された凝固因子および治験薬の 2 回の投与後に適切な止血が達成されない場合、rVIIa の非盲検投与が可能になります。 これは、最初の投与の完了から 2 時間以内となります。

   主要評価項目は、治験薬の投与後に凝固を改善するためのさらなる介入を必要とせずに「胸部閉鎖を可能にする適切な止血」となる。

   副次評価項目、初回の凝固因子単独投与後に止血した症例の割合 治験薬投与後の手術野の評価 治験薬投与後の閉胸までの時間 手術室でのバイパス後の輸血必要量 ICUでの最初の12時間の輸血必要量 縦隔ICU でのドレナージ 最初の 12 時間 さまざまなサンプル時間での凝固検査結果 胸部再検査の要件 ICU での換気時間 ICU 滞在期間

   包含基準:

   心臓手術が予定されており、以下の処置を受ける患者 二重弁の置換または修復。 低体温循環停止または下行大動脈再建を含む大規模な胸部大動脈手術。

   心内膜炎の場合の弁の修復または交換 心肺バイパスを必要とする複雑な処置 70 歳以上の患者では 180 分を超えると予想される

   除外基準:

   インフォームド・コンセントを与えられない患者 患者の拒否 rVIIa に対するアレルギー アプロチニンに対するアレルギーまたは 6 か月以内の以前の曝露 既存の先天性凝固障害 既存の凝固亢進状態 実際のバイパス時間が 180 分を超えない包含基準内の患者 未解決の手術出血

   トライアルからの撤退:

   CPB 後に提案された輸血プロトコルが失血に追いつくのに不十分な場合、治療医師の裁量により、患者は治験から撤退することがあります。 治療医師の裁量により、現在の医療行為に従って輸血療法が行われます。 現在の病院のガイドラインに従って rVIIa が利用可能になります。 データは引き続きこのグループで収集されます。

   ランダム化薬局は、研究への参加が通知された後、患者をランダム化します。 盲検化されたパッケージ化された治験薬が劇場に送られる。

   外科的管理 外科的技術は治療する外科医の裁量に任されますが、止血に影響を与える可能性のある技術（例、止血）。 生物学的接着剤の使用など）が記録されます。

   麻酔管理 麻酔薬の選択は、治療する麻酔科医の裁量に任されます。

   すべての患者は、5 分間で 10,000 単位の試験用量を投与した後、1 時間にわたってアプロチニン 2 x 106 IV を受け、CPB 回路プライムで 2 x 106 IV を受けます。 1 時間あたり 0.75 x 106 IV から点滴まで。

   すべての患者はバイパスで血液濾過を受けます。

   すべての患者の深部体温モニタリング。 患者の体温を維持するための標準的な技術。 低体温循環停止が必要な場合は、局所的な頭部冷却が使用されます。

   人工心肺管理

   標準化された CPB プライムと回路 すべての患者のセルセーバー すべての患者の心臓切開リターン

   バイパス中、ヘモグロビンは 6 ～ 8gm/dL に維持されました。 バイパス離脱時にはヘモグロビン1​​0gm/dLを目指します。 バイパスで輸血された濃縮細胞の単位が記録されます。

   深部温度 > 35°を 20 分間適切に再加温します。

   アルファスタットのpH管理。 酸塩基 pH 7.3 ～ 7.5、 バイパスを中止する前は BE +/- 3。

   ポストバイパス期間

   輸血および治験薬の投与ガイドラインはフローチャートに記載されています。

   赤血球輸血トリガー バンクされた赤血球または洗浄された赤血球を使用して、ヘモグロビン濃度が 80 ～ 100 グラム/リットルになるようにします。

   アプロチニンの計画された「従来の治療」と、主に血小板（10単位）、寒冷沈降物3ml/kg（高濃度のフィブリノーゲン）および中量の新鮮凍結血漿5ml/kgの初回投与は、我々の臨床経験と両方に基づいて適切である。オーストラリア赤十字社からのアドバイス。

   治療する医療スタッフの裁量によりプロトコールを遵守すると、患者が不適切な輸血の危険にさらされると考えられる場合には、いつでも患者を引き上げ、医療スタッフの判断に従って輸血を開始することができます。 これらの患者のデータは今後も収集されます。

   輸血中のプロトコルの期間は 2 時間です。 プロトコールに示されている介入によって適切な止血が達成されたか、標準化凝固因子と治験薬の2回の投与にもかかわらず不十分な止血が続いた後にrVIIaの非盲検投与が行われるというシナリオが展開された可能性があります。 この場合、継続的な輸血、手術、医学的管理は医療スタッフの裁量に委ねられます。 rVIIa の投与は治験責任医師との協議後に検討できます。 そのような患者については引き続きデータが収集されます。

   ICU 管理 閉鎖排水システムにおける失血測定は、少なくとも 1 時間に 1 回、または失血が過剰な場合はさらに頻繁に記録する必要があります。 患者は、ICU に到着したら、ドレナージの測定を開始する前に、ベッドに起き上がってください (これにより、CXR の投与が可能になります)。 ICU に到着したら、凝固検査を実施し、到着後 4 時間と 12 時間後に繰り返す必要があります。 。

   確立された ICU プロトコールに従った術後輸血 失血量 > 250mL/hr 外科医に知らせてください (劇場への復帰を考慮してください)

   現在の慣例に従って: - ICU では rVIIa を投与しない

   出血のための再検査 劇場に戻った患者は、関係する医療スタッフの裁量で治療されます。 rVIIa の投与は、現在のガイドラインに従って検討できます。 治療医師の裁量による凝固製品の投与。

   ランダム化は、オースティン病院の治験薬局によって調整および監督されます。

   薬の費用、溶液の不安定性、同様に包装されたプラセボの入手困難のため、劇場で医療スタッフを「盲目に」する仕組みには、独立した正看護師が密封された封筒に従って不透明な注射器に薬を準備することが含まれます。プラセボまたは治験薬を示します。 ランダム化は、オースティン病院とワリンガル私立病院の両方のサイトに固有になります。

   患者様の同意が得られましたら薬局へお知らせいたします。 2 回分の rVIIa を劇場に送る必要があります。 これは血液冷蔵庫に保管されます。 未使用の薬剤は、薬剤の取り扱いに関する完全な文書とともに薬局に返却されます。 治験薬の調製に携わる看護職員には、実際の薬が使用されたかプラセボが使用されたかを明らかにしない必要性について教育されます。

   統計

   パワー分析 パイロットデータに基づいて、rVIIa を投与されたグループの 80% 以上が、凝固を改善するためのさらなる介入なしで胸部閉鎖に十分な止血を達成すると予想されます。 （主要評価項目）凝固を改善するためのさらなる介入なしで胸部閉鎖に十分な止血を達成できるのは、プラセボ群のわずか 30% 以下であると保守的に推定しています。 p 値 < 0.5、検出力 0.8 と仮定すると、分析では、グループ間の 50% の差異を示すには 34 人の被験者が必要であることが示されます (各アームに 17 人)。 いかなる中止も考慮して、この研究には40人の患者を登録する予定です。 現在の薬物使用量に基づくと、採用には2年かかる予定です。

   結果分析 主要エンドポイントはカイ二乗分析によって評価されます。 二次エンドポイントは、必要に応じてパラメトリック分析およびノンパラメトリック分析を行います。 中間分析は予定されていない。 術式や執刀医に応じたサブグループ分析が行われます。

   バイアス この試験では被験者の数が少ないため、バイアスが問題になる可能性があります。 4 つの各手順の不均等な配分が発生し、結果に影響を与える可能性があります。 この治験薬は凝固障害性出血を治療すると考えられている。 手術出血が重なると偏りが生じる可能性があります。

   有害事象 心臓手術を受ける患者は、基礎疾患、併存疾患、および行われる手術の性質に固有のさまざまな周術期合併症のリスクが比較的高い集団です。 パイロット研究では、死亡率は 25 % でした。 これらすべての出来事の発生を人類研究倫理委員会に報告することを目的としたものではありません。 提案された研究の実施に関連して特に発生した有害事象は委員会に報告されます。

   実現可能性 2 つのセンターからの 40 症例のパイロット シリーズが 24 か月間にわたって収集されました。 同様の作業量と別のセンター (アルフレッド病院) の追加を想定すると、採用は 24 か月以内に完了するはずです。

   オースティンの施設については、オースティン ヘルスによって HREC の承認が与えられています。 同じ HREC はワリンガル私立病院の敷地の承認を検討しており、アルフレッド病院も同様の承認を自身の HREC に求める予定です。