"Bergningsbruk" av rekombinant faktor VIIa etter utilstrekkelig hemostase ved kompleks hjertekirurgi

11. 3 Metoder

Sammendrag av studien:

En multisentert randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie som evaluerer effektiviteten og sikkerheten til aktivert rekombinant faktor VII (rVIIa) i kompleks hjertekirurgi.

Studien vil bli utført ved Austin Hospital, Alfred Hospital og Warringal Private Hospital.

Studien vil ha to armer:

1. De som har utilstrekkelig hemostase etter initial standardisert administrering av koagulasjonsfaktorer og får rVIIa. (aktiv arm)

2. De som har utilstrekkelig hemostase etter initial standardisert administrering av koagulasjonsfaktorer og får placebo. (Placebo arm)

   Vi forventer fra vår foreløpige serie at 50 % av de påmeldte forsøkspersonene vil oppnå hemostase etter den innledende standardiserte dosen av koagulasjonsfaktorer og derfor ikke får prøvemedisiner. Identiske data vil bli samlet inn og vil danne en observasjonsundergruppe for analyse.

   Protokollen tillater åpen administrering av rVIIa dersom tilstrekkelig hemostase ikke oppnås etter to standardiserte administreringer av koagulasjonsfaktorer og utprøvingsmedisinen. Dette vil være innen 2 timer etter fullføringen av den første administrasjonen

   Primært endepunkt vil være "adekvat hemostase for å muliggjøre lukking av brystet" etter administrering av utprøvde medisiner uten behov for ytterligere intervensjon for å forbedre koagulasjonen.

   Sekundære endepunkter, prosentandel av tilfeller som hemostase etter første administrasjon av koagulasjonsfaktorer alene Vurdering av operasjonsfelt etter administrasjon av prøvemedisin Tid til lukking av brystet etter administrering av prøvemedisin Transfusjonsbehov i post bypass-periode i teater Transfusjonsbehov på intensivavdeling første 12 timer Mediastinal drenering på intensivavdelingen første 12 timer Koagulasjonsstudieresultater ved ulike prøvetidspunkter Krav til re-utforskning av brystet Ventilasjonsvarighet på intensivavdelingen Varighet av oppholdet på intensivavdelingen

   Inklusjonskriterier:

   Pasienter med planlagt hjertekirurgi som gjennomgår følgende prosedyrer Utskifting av dobbel ventil eller reparasjon. Større thoraxaortakirurgi inkludert hypoterm sirkulasjonsstans eller synkende aorta-rekonstruksjon.

   Ventilreparasjon eller -erstatning ved endokarditt Komplekse prosedyrer som krever kardiopulmonal bypass-varighet som forventes å overstige 180 minutter hos pasienter i alderen ³70 år

   Ekskluderingskriterier:

   Pasient kan ikke gi informert samtykke Pasientavslag Allergi mot rVIIa Allergi mot aprotinin eller tidligere eksponering innen 6 måneder Eksisterende medfødt koagulopati Pre-eksisterende hyperkoagulerbar tilstand Pasienter i inklusjonskriterier hvis faktiske bypasstid ikke overstiger 180 minutter Uløste kirurgiske blødninger

   Uttak fra prøveperioden:

   Hvis den foreslåtte transfusjonsprotokollen etter CPB er utilstrekkelig for å holde tritt med blodtap, kan en pasient trekkes fra forsøket etter skjønn fra behandlende leger. Transfusjonsbehandling i henhold til gjeldende medisinsk praksis etter skjønn fra behandlende leger vil følge. rVIIa i henhold til gjeldende sykehusretningslinjer vil være tilgjengelig. Data vil fortsatt bli samlet inn i denne gruppen.

   Randomisering Apotek vil randomisere pasient etter varsel om inntreden i studien. Blindpakket prøvemedisin vil bli sendt til teateret.

   Kirurgisk behandling Kirurgisk teknikk vil være opp til den behandlende kirurgen, men teknikker som kan påvirke hemostase (f.eks. Bruk av biologisk lim etc) vil bli registrert.

   Anestesibehandling Valg av anestesimidler vil være opp til den behandlende anestesilege.

   Alle pasienter vil motta aprotinin 2 x 106 IV i løpet av 1 time etter testdose på 10 000 enheter over 5 minutter og 2 x 106 IV i CPB-kretsen prime. 0,75 x 106 IV til infusjon per time.

   Alle pasienter vil bli hemofiltrert på bypass.

   Kjernetemperaturovervåking på alle pasienter. Standard teknikk for å bevare pasientens temperatur. Topisk hodekjøling vil bli brukt hvis hypoterm sirkulasjonsstans er nødvendig.

   Kardiopulmonal bypassbehandling

   Standardisert CPB prime og kretser Cellesparer for alle pasienter Kardiotomi-retur for alle pasienter

   Hemoglobin opprettholdt mellom 6-8gm/dL under bypass. Sikt mot hemoglobin på 10gm/dL ved avvenning fra bypass. Enheter med pakkede celler transfusert på bypass vil bli registrert.

   Tilstrekkelig gjenoppvarming kjernetemperatur > 35° i 20 minutter.

   Alpha stat pH-styring. Syre-base pH 7,3-7,5, BE +/- 3 før avvenning fra bypass.

   Post bypass periode

   Retningslinjer for administrasjon av transfusjon og utprøving av medisiner finnes på flytskjema.

   Red Cell Transfusion Trigger Mål for hemoglobinkonsentrasjon mellom 80 og 100 gram/liter ved bruk av enten bankede eller vaskede røde blodlegemer.

   Den planlagte "konvensjonelle behandlingen" av aprotinin og en innledende administrering, hovedsakelig blodplater (10 enheter), kryopresipitat 3 ml/kg (høy konsentrasjon av fibrinogen) og en moderat dose fersk frossen plasma 5 ml/kg er passende basert på både vår kliniske erfaring og råd fra Australias Røde Kors.

   Hvis overholdelse av protokollen etter skjønn fra behandlende medisinsk personell anses å sette pasienten i fare for utilstrekkelig transfusjon, kan pasienten trekkes tilbake og transfusjon startes som bestemt av medisinsk personell. Det vil fortsatt bli samlet inn data for disse pasientene.

   Varigheten av protokollen under transfusjon er to timer. Enten tilstrekkelig hemostase vil ha blitt oppnådd ved intervensjonene som angitt i protokollen eller scenariet med utilstrekkelig hemostase til tross for to administreringer av standardiserende koagulasjonsfaktor og utprøvde medisiner etterfulgt av åpen administrering av rVIIa vil ha utviklet seg. Hvis dette er tilfelle, vil pågående transfusjon, kirurgisk og medisinsk behandling være etter medisinsk personells skjønn. Administrering av rVIIa kan vurderes etter diskusjon med forsøksetterforskere. Det vil fortsatt bli samlet inn data for slike pasienter.

   ICU-styring Måling av blodtap i det lukkede dreneringssystemet må dokumenteres minst én gang i timen, eller oftere hvis blodtapet er for stort. Pasienten bør settes opp i sengen ved ankomst til intensivavdelingen (dette vil tillate at CXR kan tas), før man begynner å måle drenering. Ved ankomst til intensivavdelingen bør koagulasjonsstudier utføres og gjentas 4 timer og 12 timer etter ankomst. .

   Postoperativ transfusjon i henhold til etablert ICU-protokoll Blodtap > 250mL/time INFORMERE KIRURGEN (Vurder RETUR TIL TEATERET)

   I OVERENSSTEMMELSE MED GJELDENDE PRAKSIS: - INGEN ADMINISTRASJON AV rVIIa PÅ ICU

   Re-utforskning for blødning Enhver pasient som returnerer til teater vil bli behandlet etter skjønn av det involverte medisinske personalet. Administrering av rVIIa kan vurderes i henhold til gjeldende retningslinjer. Administrering av koagulasjonsprodukter etter skjønn av behandlende leger.

   Randomisering vil bli koordinert og overvåket av prøveapoteket ved Austin Hospital.

   På grunn av bekostning av stoffet, ustabilitet i løsning og mangel på tilgjengelighet av en lignende pakket placebo, vil mekanismen for å "blinde" medisinsk personell i teater involvere en uavhengig registrert sykepleier som tilbereder stoffet i en ugjennomsiktig sprøyte i henhold til en forseglet konvolutt som indikerer placebo eller prøvelegemiddel. Randomisering vil være stedsspesifikk for både Austin Hospital og Warringal Private Hospital.

   Apotek vil bli varslet når samtykke er innhentet for en pasient. To doser eller rVIIa må sendes til teater. Dette oppbevares i blodkjøleskapet. Eventuelt ubrukt legemiddel vil bli returnert til apoteket med full dokumentasjon på legemiddelhåndtering. Pleiepersonell som er involvert i utprøving av medisiner, vil bli informert om nødvendigheten av ikke å avsløre om faktisk medikament eller placebo ble brukt.

   Statistikk

   Kraftanalyse Basert på pilotdataene våre forventer vi at 80 % eller mer av gruppen som mottar rVIIa vil oppnå tilstrekkelig hemostase for lukking av brystet uten ytterligere intervensjon for å forbedre koagulasjonen. (Vårt primære endepunkt) Vi anslår konservativt at bare 30 % eller mindre av placebogruppen vil oppnå tilstrekkelig hemostase for brystlukking uten ytterligere intervensjon for å forbedre koagulasjonen. Ved å anta en p-verdi på < 0,5 og en styrke på 0,8, indikerer analyse at for å vise en 50 % forskjell mellom gruppene, trengs 34 forsøkspersoner (17 i hver arm). For å tillate eventuelle uttak planlegger vi å registrere 40 pasienter i studien. Basert på dagens legemiddelbruk vil rekrutteringen ta 2 år.

   Resultatanalyse Primære endepunkter vil bli vurdert ved kjikvadratanalyse. Sekundære endepunkter parametrisk og ikke-parametrisk analyse etter behov. Det er ikke planlagt noen foreløpig analyse. Undergruppeanalyse i henhold til prosedyre og kirurg vil bli utført.

   Bias På grunn av det lille antallet forsøkspersoner i denne studien, kan skjevhet være et problem. Ulik fordeling av hver av de fire prosedyrene kan oppstå og påvirke resultatene. Prøvemedisinen antas å behandle koagulopatisk blødning. Enhver overlagret kirurgisk blødning kan forårsake skjevhet.

   Uønskede hendelser Pasienter som gjennomgår hjertekirurgi representerer en populasjon med relativt høy risiko for en rekke perioperative komplikasjoner som er iboende til deres underliggende sykdom, komorbiditeter og arten av operasjonen som utføres. I pilotstudien var dødeligheten 25 %. Det er ikke ment å rapportere alle disse hendelsene til Human Research and Ethics Committee. Eventuelle uønskede hendelser som oppstår spesifikt i forbindelse med gjennomføringen av den foreslåtte studien vil bli rapportert til komiteen

   Gjennomførbarhet Vår pilotserie på 40 saker fra 2 sentre ble samlet inn over en 24-måneders periode. Forutsatt lignende arbeidsmengder og tillegg av et annet senter (Alfred Hospital), bør rekruttering være fullført om 24 måneder.

   HREC-godkjenning er gitt av Austin Health for Austin-området. Den samme HREC vurderer godkjenning for Warringal Private Hospital-området, og Alfred-sykehuset vil søke tilsvarende godkjenning fra sitt eget HREC.