"Salvage Use" van recombinant factor VIIa na onvoldoende hemostase bij complexe hartchirurgie

11. 3 methoden

Synopsis van studie:

Een multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van geactiveerde recombinant factor VII (rVIIa) bij complexe hartchirurgie.

De studie zal worden uitgevoerd in het Austin Hospital, het Alfred Hospital en het Warringal Private Hospital.

De studie zal twee armen hebben:

1. Degenen die onvoldoende hemostase hebben na initiële gestandaardiseerde toediening van stollingsfactoren en rVIIa krijgen. (Actieve arm)

2. Degenen die onvoldoende hemostase hebben na initiële gestandaardiseerde toediening van stollingsfactoren en placebo krijgen. (Placebo-arm)

   We verwachten op basis van onze voorlopige reeks dat 50% van de ingeschreven proefpersonen hemostase zal bereiken na de initiële gestandaardiseerde dosis stollingsfactoren en daarom geen proefmedicatie krijgen. Identieke gegevens zullen worden verzameld en zullen een observatiesubgroep vormen voor analyse.

   Het protocol staat open-label toediening van rVIIa toe als na twee gestandaardiseerde toedieningen van stollingsfactoren en de proefmedicatie geen adequate hemostase wordt bereikt. Dit zou binnen 2 uur na voltooiing van de eerste toediening zijn

   Het primaire eindpunt zal zijn "adequate hemostase om borstsluiting mogelijk te maken" na toediening van proefmedicatie zonder de noodzaak van verdere interventie om de coagulatie te verbeteren.

   Secundaire eindpunten, percentage gevallen dat hemostase optreedt na eerste toediening van alleen stollingsfactoren Beoordeling van chirurgisch veld na toediening van proefmedicatie Tijd tot sluiting van de borstkas na toediening van proefmedicatie Transfusievereisten in post-bypassperiode in theater Transfusievereisten op ICU eerste 12 uur Mediastinaal drainage op IC eerste 12 uur Resultaten stollingsonderzoek op verschillende meetmomenten Eis voor thoraxonderzoek Beademingsduur op IC Duur van verblijf op IC

   Inclusiecriteria:

   Patiënten met een geplande hartoperatie die de volgende procedures ondergaan Dubbele klepvervanging of -reparatie. Grote thoracale aorta-operatie inclusief hypotherme circulatiestilstand of neergaande aorta-reconstructie.

   Klepreparatie of -vervanging bij endocarditis Complexe procedures die een cardiopulmonale bypass vereisen die naar verwachting meer dan 180 minuten zullen duren bij patiënten van ³70 jaar

   Uitsluitingscriteria:

   Patiënt kan geen geïnformeerde toestemming geven Weigering van patiënt Allergie voor rVIIa Allergie voor aprotinine of eerdere blootstelling binnen 6 maanden Reeds bestaande congenitale coagulopathie Reeds hypercoaguleerbare toestand Patiënten in inclusiecriteria van wie de werkelijke bypasstijd niet langer is dan 180 minuten Onopgeloste chirurgische bloeding

   Terugtrekking uit de proefperiode:

   Als het voorgestelde transfusieprotocol na het CPB onvoldoende is om het bloedverlies bij te houden, kan een patiënt naar goeddunken van behandelend artsen uit het onderzoek worden teruggetrokken. Transfusietherapie volgens de huidige medische praktijk naar goeddunken van behandelend artsen zal volgen. rVIIa volgens de huidige ziekenhuisrichtlijnen zal beschikbaar zijn. In deze groep worden nog wel gegevens verzameld.

   Randomisatie De apotheek zal de patiënt randomiseren nadat hij op de hoogte is gesteld van deelname aan de studie. Geblindeerde verpakte proefmedicatie wordt naar het theater gestuurd.

   Chirurgische behandeling Chirurgische techniek is ter beoordeling van de behandelend chirurg, maar technieken die de hemostase kunnen beïnvloeden (bijv. Gebruik van biologische lijm etc) wordt geregistreerd.

   Anesthesiebehandeling De keuze van anesthetica wordt overgelaten aan de behandelend anesthesioloog.

   Alle patiënten krijgen aprotinine 2 x 106 IV gedurende 1 uur na een testdosis van 10.000 eenheden gedurende 5 minuten en 2 x 106 IV in het CPB-circuit prime. 0,75 x 106 IV naar infusie per uur.

   Alle patiënten worden via een bypass gehemofilterd.

   Kerntemperatuurbewaking bij alle patiënten. Standaardtechniek om de temperatuur van de patiënt op peil te houden. Topische hoofdkoeling zal worden gebruikt als hypotherme circulatiestilstand nodig is.

   Beheer van cardiopulmonale bypass

   Gestandaardiseerde CPB prime en circuits Cellsaver voor alle patiënten Cardiotomie terugkeer voor alle patiënten

   Hemoglobine gehandhaafd tussen 6-8gm/dL tijdens bypass. Streef naar hemoglobine van 10gm/dL op het moment van ontwenning van de bypass. Eenheden verpakte cellen die via bypass zijn getransfundeerd, worden geregistreerd.

   Voldoende opwarmen kerntemperatuur > 35° gedurende 20 minuten.

   Alpha stat pH-beheer. Zuur-base pH 7,3-7,5, BE +/- 3 vóór spenen van bypass.

   Post bypass-periode

   Richtlijnen voor het toedienen van transfusie en proefmedicatie zijn te vinden op het stroomschema.

   Red Cell Transfusion Trigger Streef naar een hemoglobineconcentratie tussen 80 en 100 gram/liter met behulp van opgeslagen of gewassen rode bloedcellen.

   De geplande "conventionele therapie" van aprotinine en een initiële toediening van voornamelijk bloedplaatjes (10 eenheden), cryoprecipitaat 3 ml/kg (hoge concentratie fibrinogeen) en een matige dosis vers ingevroren plasma 5 ml/kg is geschikt op basis van zowel onze klinische ervaring als advies van het Australische Rode Kruis.

   Als op enig moment door het naleven van het protocol naar goeddunken van het behandelend medisch personeel wordt aangenomen dat de patiënt het risico loopt op onvoldoende transfusie, kan de patiënt worden teruggetrokken en kan de transfusie worden gestart zoals bepaald door medisch personeel. Van deze patiënten zullen nog wel gegevens worden verzameld.

   De duur van het protocol tijdens transfusie is twee uur. Ofwel zal adequate hemostase zijn bereikt door de interventies zoals aangegeven in het protocol, ofwel het scenario van inadequate hemostase ondanks twee toedieningen van standaardiserende stollingsfactor en proefmedicatie gevolgd door open-label toediening van rVIIa zal zijn geëvolueerd. Als dit het geval is, zullen de lopende transfusie, chirurgische en medische behandeling ter beoordeling van medisch personeel zijn. Toediening van rVIIa kan worden overwogen na overleg met onderzoeksonderzoekers. Van dergelijke patiënten zullen nog steeds gegevens worden verzameld.

   ICU Management Bloedverliesmeting in het gesloten drainagesysteem moet minimaal één keer per uur worden gedocumenteerd, of vaker als het bloedverlies te hoog is. De patiënt moet bij aankomst op de IC rechtop in bed zitten (hierdoor kan een röntgenfoto worden gemaakt), voordat de drainage wordt gemeten. Bij aankomst op de IC moeten stollingsonderzoeken worden uitgevoerd en 4 uur en 12 uur na aankomst worden herhaald. .

   Postoperatieve transfusie volgens vastgesteld ICU-protocol Bloedverlies > 250 ml/uur CHIRURG WAARSCHUWEN (OVERWEGEN TERUGKEER NAAR THEATER)

   CONSISTENTIE MET DE HUIDIGE PRAKTIJK: - GEEN TOEDIENING VAN rVIIa OP IC

   Heronderzoek voor bloeding Elke patiënt die terugkeert naar het theater zal worden behandeld naar goeddunken van het betrokken medisch personeel. Toediening van rVIIa kan worden overwogen volgens de huidige richtlijnen. Toediening van stollingsmiddelen ter discretie van behandelend artsen.

   De randomisatie zal worden gecoördineerd en gecontroleerd door de Trial Pharmacy in het Austin Hospital.

   Vanwege de kosten van het medicijn, de instabiliteit van de oplossing en het gebrek aan beschikbaarheid van een vergelijkbaar verpakte placebo, zal het mechanisme om medisch personeel in het theater te "blinden" een onafhankelijke geregistreerde verpleegster betrekken die het medicijn bereidt in een ondoorzichtige spuit volgens een verzegelde envelop met vermelding van placebo of proefgeneesmiddel. Randomisatie zal locatiespecifiek zijn voor zowel het Austin Hospital als het Warringal Private Hospital.

   Apotheek wordt op de hoogte gebracht wanneer toestemming is verkregen voor een patiënt. Er moeten twee doses of rVIIa naar het theater worden gestuurd. Dit wordt bewaard in de bloedkoelkast. Alle ongebruikte medicijnen worden teruggestuurd naar de apotheek met volledige documentatie over het omgaan met medicijnen. Het verplegend personeel dat betrokken is bij de voorbereiding van de proefmedicatie zal worden voorgelicht over de noodzaak om niet bekend te maken of het daadwerkelijke medicijn of een placebo is gebruikt.

   Statistieken

   Vermogensanalyse Op basis van onze pilotgegevens verwachten we dat 80% of meer van de groep die rVIIa krijgt hemostase zal bereiken die voldoende is voor het sluiten van de borst zonder verdere tussenkomst om de coagulatie te verbeteren. (Ons primaire eindpunt) We schatten conservatief dat slechts 30% of minder van de placebogroep hemostase zal bereiken die voldoende is voor het sluiten van de borst zonder verdere tussenkomst om de coagulatie te verbeteren. Uitgaande van een p-waarde van < 0,5 en een power van 0,8 geeft de analyse aan dat er 34 proefpersonen nodig zijn om een ​​verschil van 50% tussen de groepen aan te tonen (17 in elke arm). Om eventuele terugtrekkingen mogelijk te maken, zijn we van plan om 40 patiënten in de studie op te nemen. Op basis van het huidige drugsgebruik zal de werving 2 jaar duren.

   Resultatenanalyse Primaire eindpunten worden beoordeeld door middel van chikwadraatanalyse. Secundaire eindpunten parametrische en niet-parametrische analyse, indien van toepassing. Er is geen tussentijdse analyse gepland. Subgroepanalyse volgens procedure en chirurg zal worden uitgevoerd.

   Vertekening Vanwege het kleine aantal proefpersonen in deze studie kan vertekening een probleem zijn. Ongelijke verdeling van elk van de vier procedures kan voorkomen en de resultaten beïnvloeden. Aangenomen wordt dat het proefgeneesmiddel coagulopathische bloedingen behandelt. Elke gesuperponeerde chirurgische bloeding kan vooringenomenheid veroorzaken.

   Bijwerkingen Patiënten die een hartoperatie ondergaan, vertegenwoordigen een populatie met een relatief hoog risico op een reeks peri-operatieve complicaties die inherent zijn aan hun onderliggende ziekte, comorbiditeiten en de aard van de operatie die wordt uitgevoerd. In de pilootstudie was het sterftecijfer 25 %. Het is niet de bedoeling om al deze gebeurtenissen te melden aan de Human Research and Ethics Committee. Eventuele ongewenste voorvallen die zich specifiek voordoen in verband met de uitvoering van het voorgestelde onderzoek zullen aan de commissie worden gemeld

   Haalbaarheid Onze pilotreeks van 40 casussen uit 2 centra werd gedurende een periode van 24 maanden verzameld. Uitgaande van een vergelijkbare werklast en de toevoeging van een ander centrum (Alfred Hospital) zou de werving binnen 24 maanden moeten zijn afgerond.

   De HREC-goedkeuring is verleend door Austin Health voor de vestiging in Austin. Dezelfde HREC overweegt goedkeuring voor de locatie van het Warringal Private Hospital, en het Alfred-ziekenhuis zal soortgelijke goedkeuring vragen aan zijn eigen HREC.