严重社区获得性肺炎患者早期从静脉抗生素治疗转为口服抗生素治疗的成本和安全性研究

研究设计 一项多中心、随机开放标签临床试验在荷兰的 2 所大学医疗中心和 5 所教学医院进行。 该研究得到了所有参与医院的医学伦理委员会的批准，所有患者在入组前均提供了书面知情同意书。

纳入试验后，通过独立的中央随机化中心确定治疗分配。 每个中心的分层随机化基于计算机生成的表格。 患者被随机分配到干预组，其中临床稳定的患者在住院第 3 天从静脉注射抗生素转为口服抗生素以完成总共 10 天的抗生素治疗，或被分配到接受 7 天标准方案的对照组静脉治疗。 临床稳定性定义为呼吸频率 < 25/分钟，O2 饱和度 > 90% 或动脉 pO2 > 55mmHg，血液动力学稳定，发烧时体温下降 > 1oC，没有精神错乱和口服药物的能力 10。 抗生素的选择由主治顾问自行决定，并基于荷兰治疗指南 20。

患者 入住综合医院病房的患有严重 CAP 的成年患者（18 岁或以上）符合纳入研究的条件。 肺炎被定义为胸部 X 光片上的新的或进行性浸润加上至少两个以下标准：咳嗽、咳痰、直肠温度 > 38oC 或 < 36.1oC， 听诊结果符合肺炎、白细胞增多（>10.000/mm3，或>15%条带）、C-反应蛋白>正常上限的3倍、阳性血培养或阳性胸水培养。 21 严重肺炎被定义为良好的 IV 级或 V 级或满足 ATS 严重社区获得性肺炎的标准。 16;22 患有囊性纤维化、因呼吸道结构损伤、消化道功能障碍、因基础疾病导致的预期寿命不到 1 个月的革兰氏阴性菌定植史、需要抗生素治疗的肺炎以外的感染, 严重的免疫抑制（中性粒细胞减少症 (<0,5 x 109 / l) 或 CD4 计数 < 200 / mm3）和需要在重症监护病房进行机械通气的患者被排除在外。

基线、随访和结果测量 患者随访最多 28 天。 入院时，进行了全面的体格检查、胸片和血液采样以进行动脉血气分析以及血液学和生化分析。 记录人口统计学数据、初始静脉内治疗和临床数据。 随访期间记录院内临床资料。 在两个研究组和出院标准（温度 < 37.8 oC，饱和度 > 92%，血压正常，心率 < 100 / 分钟，呼吸频率 < 25 / 分钟，没有精神错乱）中，在静脉治疗 3 天后评估临床稳定性和服用口服药物的能力）之后每天进行评估。 如果患者入院后28天内出院，则要求他们在入院后28天返回门诊，进行病史、体格检查、血液化学分析和胸部X光检查，并记录出院后的医疗保健消耗。记录。

调查问卷用于评估对医院外医疗资源使用的影响（出院后每天记录）。 使用简短的健康调查问卷 (www.sf-36.org) 确定生活质量 在研究的第 3、10 和 28 天记录。 使用额外的问卷来衡量提前出院对家庭成员工作量的影响（研究第 28 天的问卷）以及给药途径对行动自由、不良事件和依从性的影响（研究第 7 天的问卷）。 治疗失败定义为死亡、临床恶化（临床恶化以至于患者需要机械通气、改用口服治疗后再次静脉注射抗生素、出院后因肺部再感染再次入院、初步改善后体温升高）或住院治疗研究第 28 天。 临床治愈定义为健康出院，无肺炎症状和体征，随访期间无治疗失败。 21

微生物学分析 按照标准程序收集、培养和评估痰液样本和血液样本。 记录在血液或痰液中培养的微生物。 此外，Binax NOW 测试用于检测嗜肺军团菌和肺炎链球菌的尿抗原。 收集急性和恢复期血清学样本并评估肺炎支原体、嗜肺军团菌和肺炎衣原体。 从血液或痰液样本中培养或通过尿抗原检测检测到的任何非污染微生物都被认为是肺炎发作的原因。 对于肺炎支原体，成对血清的滴度增加四倍或更多，或单个滴度大于或等于 1:40 被认为表明感染。 23（免疫荧光凝集法，Serodia-MycoII®，Fujirebio, inc.） 对于嗜肺军团菌，抗体滴度增加 4 倍至 1:128 或更高，或单个滴度达到 1:256 或更高被认为提示军团菌肺炎。 24 根据制造商的说明，对于肺炎衣原体，检测到高于既定值的 IgM、急性和恢复期样本之间的 IgG 血清转化、大量单滴度 IgG 或这些因素的组合被认为是感染的血清学证据。 （ELISA，Savyon Diagnostics Ltd）

经济评估 社会角度用于计算两个研究组中与治疗相关的直接医疗费用。 费用以 2002 年欧元计算。 每位患者的成本是通过将资源使用量乘以单位成本来计算的。 测量了住院期间用于诊断和治疗干预、医疗或护理专家咨询以及抗生素使用的资源使用情况。 使用问卷调查评估医院外的资源使用情况，问卷记录了与全科医生、专科医生的接触、额外的诊断程序、药物使用、再入院、家庭护理和其他与疾病相关的费用。 与特定诊断测试相关的额外费用基于关税。 住院、诊断程序和专家咨询的费用是使用荷兰药物经济学分析指南 25 范围内确定的单位成本计算的。 专门针对研究队列评估了再入院和再感染的费用，包括额外诊断程序、治疗和住院的费用。 处方抗生素的成本是使用荷兰 2002 年处方成本价格估算的 26

样本量和统计分析 为了证明两个治疗组的疗效等效，最初，基于 IV 组 85% 的预期治愈率和 75% 治愈率的接受度，每个研究组的样本量设定为 250 名患者开关组中的速率。 （=0.05，2 侧；1-=0.80）。 计算治愈率的绝对差异，包括 95% CI。 如果 CI 的下限超过 -10%，则拒绝等效。 最终，由于入组人数低于预期，干预组的有效性降低 15% 可以被排除在外，=0.05 和 1-=0.80。

分析是在意向治疗的基础上进行的。 连续变量的差异表示为与其相应的 95% CI 的绝对差异。 将二分数据与卡方统计数据进行比较。 提出了比例相似的治愈率差异，包括 95% CI。 对于成本计算，比较了两个研究组的算术平均值。 围绕成本计算的不确定性通过标准自举技术进行评估。 27 最后，比较了两种策略的成本和效果之间的平衡，并计算了在 28 天内避免的每次治疗失败的增量成本。 围绕增量成本效益比的不确定性再次通过自举法进行评估。