Undersøgelse af omkostninger og sikkerhed ved tidlig konvertering fra intravenøs til oral antibiotikabehandling hos patienter med svær samfundserhvervet lungebetændelse

Undersøgelsesdesign Et multicenter, randomiseret åbent klinisk forsøg blev udført på 2 medicinske universitetscentre og 5 undervisningshospitaler i Holland. Undersøgelsen blev godkendt af de medicinske etiske komiteer på alle deltagende hospitaler, og alle patienter gav skriftligt informeret samtykke før tilmelding.

Efter optagelse i forsøget blev behandlingstildeling etableret gennem et uafhængigt centralt randomiseringscenter. Stratificeret randomisering pr. center var baseret på computergenererede tabeller. Patienterne blev enten randomiseret til interventionsgruppen, hvor klinisk stabile patienter blev skiftet fra IV til orale antibiotika på 3. indlæggelsesdag for at gennemføre i alt 10 dages antibiotikabehandling, eller til kontrolgruppen, som fik et standardregime på 7 dage. af intravenøs terapi. Klinisk stabilitet blev defineret som respirationsfrekvens < 25/min, O2-mætning > 90 % eller arteriel pO2>55 mmHg, hæmodynamisk stabil, > 1oC fald i temperatur i tilfælde af feber, manglende mental forvirring og evnen til at tage oral medicin 10. Valg af antibiotika blev overladt til den behandlende konsulents skøn og var baseret på hollandske behandlingsretningslinjer 20.

Patienter Voksne patienter (18 år eller derover) med svær CAP indlagt på almindelige hospitalsafdelinger var kvalificerede til at blive inkluderet i undersøgelsen. Lungebetændelse blev defineret som et nyt eller progressivt infiltrat på røntgen af ​​thorax plus mindst to af følgende kriterier: hoste, sputumproduktion, rektal temperatur > 38oC eller < 36,1oC, auskultatoriske fund i overensstemmelse med lungebetændelse, leukocytose (>10.000/mm3 eller >15 % bånd), C-reaktivt protein > 3 gange den øvre grænse for normal, positiv blodkultur eller positiv dyrkning af pleuravæske. 21 Svær lungebetændelse blev defineret som Fin klasse IV eller V eller opfylder ATS-kriterierne for svær samfundserhvervet lungebetændelse. 16;22 Patienter med cystisk fibrose, en historie med kolonisering med gramnegative bakterier på grund af strukturel skade på luftvejene, funktionsfejl i fordøjelseskanalen, forventet levetid på mindre end 1 måned på grund af underliggende sygdomme, andre infektioner end lungebetændelse, der kræver antibiotikabehandling , alvorlig immunsuppression (neutropeni (<0,5 x 109/l) eller et CD4-tal < 200/mm3) og behov for mekanisk ventilation på en intensivafdeling blev udelukket.

Baseline, opfølgning og resultatmålinger Patienterne blev fulgt i maksimalt 28 dage. Ved indlæggelsen blev der udført en fuldstændig fysisk undersøgelse, røntgen af ​​thorax og blodprøvetagning til arteriel blodgasanalyse og til hæmatologisk og biokemisk analyse. Demografiske data, initial intravenøs terapi og kliniske data blev registreret. I opfølgningsperioden blev kliniske data på hospitalet registreret. Klinisk stabilitet blev evalueret efter 3 dages intravenøs behandling i både undersøgelsesgrupper og udskrivningskriterier (temperatur < 37,8 oC, mætning >92 %, normalt blodtryk, hjertefrekvens < 100/min, respirationsfrekvens < 25/min, fravær af mental forvirring og evnen til at tage oral medicin) blev evalueret dagligt derefter. Hvis patienter blev udskrevet inden for 28 dage efter indlæggelsen, blev de bedt om at vende tilbage til ambulatoriet 28 dage efter inklusion, hvor der blev taget anamnese, fysisk undersøgelse, blodkemianalyse og røntgenbillede af thorax og sundhedsforbrug efter udskrivelsen var optaget.

Spørgeskemaer blev brugt til at evaluere effekterne på sundhedsressourceforbrug uden for hospitalet (registreret dagligt efter udskrivelse). Livskvalitet blev bestemt med det korte spørgeskema om sundhedsundersøgelse (www.sf-36.org) optaget på dag 3, 10 og 28 af undersøgelsen. Yderligere spørgeskemaer blev brugt til at måle virkningerne af en tidlig udskrivning på arbejdsbyrden for familiemedlemmer (spørgeskema på dag 28 af undersøgelsen) og virkningerne af administrationsvejen på bevægelsesfrihed, uønskede hændelser og compliance (spørgeskema på dag 7 af undersøgelsen). Behandlingssvigt blev defineret som død, klinisk forværring (klinisk forværring, således at patienten havde behov for mekanisk ventilation, genindgivelse af intravenøs antibiotika efter skift til oral behandling, genindlæggelse for lungereinfektion efter udskrivelse, stigning i temperatur efter indledende bedring) eller indlæggelse kl. dag 28 af undersøgelsen. Klinisk helbredelse blev defineret som udskrevet med godt helbred uden tegn og symptomer på lungebetændelse og ingen behandlingssvigt i opfølgningsperioden. 21

Mikrobiologiske analyser Sputumprøver og blodprøver blev opsamlet, dyrket og evalueret efter standardprocedurer. Mikroorganismer dyrket i blod eller sputum blev registreret. Derudover blev Binax NOW-test brugt til at påvise urinantigen for Legionella pneumophila og S. pneumoniae. Akutte og rekonvalescente serologiske prøver blev indsamlet og evalueret for Mycoplasma pneumoniae, L. pneumophila og Chlamydia pneumonia. Enhver ikke-kontaminerende mikroorganisme dyrket fra en blod- eller opspytprøve eller påvist ved urinantigentestning blev betragtet som en årsag til episoden med lungebetændelse. For Mycoplasma pneumoniae blev en fire gange eller større stigning i titer i parrede sera eller en enkelt titer på større end eller lig med 1:40 anset for at være indikativ for infektion. 23 (Immunfluorescensagglutination, Serodia-MycoII ®, Fujirebio, inc.) For Legionella pneumophila blev en firdobling af antistoftiteren til 1:128 eller højere eller enkelte titere på 1:256 eller mere anset for at tyde på Legionella pneumoni.24 For Chlamydia pneumoniae blev påvisning af IgM over etablerede værdier, serokonvertering af IgG mellem akutte prøver og rekonvalescensprøver, høje mængder af IgG i enkelte titere eller en kombination af disse faktorer betragtet som serologiske tegn på infektion, ifølge producentens instruktioner. (ELISA, Savyon Diagnostics Ltd)

Økonomisk evaluering Det samfundsmæssige perspektiv blev brugt til at beregne direkte medicinske omkostninger forbundet med behandlingen i begge undersøgelsesgrupper. Omkostningerne blev vurderet i 2002 euro. Omkostninger pr. patient blev beregnet ved at gange ressourceforbruget med enhedsomkostningerne. Ressourceforbrug under hospitalsophold til diagnostiske og terapeutiske interventioner, konsultationer af medicinske eller paramedicinske specialister og antibiotikabrug blev målt. Ressourceforbrug uden for hospitalet blev evalueret ved hjælp af spørgeskemaer, som registrerede kontakter med praktiserende læger, speciallæger, ekstra diagnostiske procedurer, medicinbrug, genindlæggelser, hjemmepleje og andre sygdomsrelaterede omkostninger. Yderligere omkostninger forbundet med specifikke diagnostiske tests var baseret på tariffer. Omkostninger til hospitalsophold, diagnostiske procedurer og specialistkonsultationer blev beregnet ved hjælp af enhedsomkostninger som fastsat inden for rammerne af de hollandske retningslinjer for farmako-økonomiske analyser 25. Omkostninger til genindlæggelser og reinfektioner blev vurderet specifikt for studiekohorten og omfattede omkostninger til ekstra diagnostiske procedurer, behandling og hospitalsindlæggelser. Omkostninger til ordineret antibiotika blev estimeret ved hjælp af hollandske 2002-formularkostpriser 26

Prøvestørrelse og statistisk analyse For at påvise ækvivalens i effektivitet af de to behandlingsgrupper blev prøvestørrelsen oprindeligt sat til 250 patienter i hver undersøgelsesgruppe baseret på en forventet helbredelsesrate på 85 % i IV-gruppen og accept af en 75 % helbredelse sats i skiftegruppen. (=0,05, 2-sidet; 1-=0,80). Den absolutte forskel i helbredelseshastighed inklusive 95 % CI blev beregnet. Ækvivalens blev afvist, hvis den nedre grænse for CI oversteg -10 %. Til sidst, med mindre end forventet tilmelding, kunne en 15 % lavere effektivitet i interventionsgruppen udelukkes med =0,05 og 1-=0,80.

Analyser blev udført på en intention-to-treat-basis. Forskelle i kontinuerte variable blev præsenteret som absolutte forskelle med deres tilsvarende 95% CI'er. Dikotome data blev sammenlignet med chi-kvadrat-statistikker. Ens kureringshastighedsforskelle i proportioner blev præsenteret inklusive 95% CI'er. Til omkostningsberegninger blev aritmetiske middelværdier for begge undersøgelsesgrupper sammenlignet. Usikkerheden omkring omkostningsberegningerne blev vurderet ved hjælp af standard bootstrap-teknikker. 27 I sidste ende blev balancen mellem omkostninger og effekter sammenlignet for begge strategier, og inkrementelle omkostninger pr. behandlingssvigt afværget efter 28 dage blev beregnet. Usikkerheden omkring det inkrementelle omkostningseffektivitetsforhold blev igen evalueret ved hjælp af bootstrapping.