Étude sur les coûts et l'innocuité de la conversion précoce d'un traitement antibiotique intraveineux à un traitement antibiotique oral chez les patients atteints de pneumonie grave d'origine communautaire

Conception de l'étude Un essai clinique multicentrique, randomisé et ouvert a été réalisé dans 2 centres médicaux universitaires et 5 hôpitaux universitaires aux Pays-Bas. L'étude a été approuvée par les comités d'éthique médicale de tous les hôpitaux participants et tous les patients ont fourni un consentement éclairé écrit avant l'inscription.

Après l'inclusion dans l'essai, l'attribution du traitement a été établie par un centre de randomisation central indépendant. La randomisation stratifiée par centre était basée sur des tableaux générés par ordinateur. Les patients ont été randomisés soit dans le groupe d'intervention, où les patients cliniquement stables sont passés d'antibiotiques IV à oraux le 3ème jour d'hospitalisation pour compléter un total de 10 jours de traitement antibiotique, soit dans le groupe témoin, qui a reçu un régime standard de 7 jours de la thérapie intraveineuse. La stabilité clinique a été définie comme une fréquence respiratoire < 25/min, une saturation en O2 > 90 % ou une pO2 artérielle > 55 mmHg, une stabilité hémodynamique, une diminution de la température > 1oC en cas de fièvre, une absence de confusion mentale et la capacité de prendre des médicaments par voie orale 10. Les choix d'antibiotiques étaient laissés à la discrétion du consultant traitant et étaient basés sur les directives thérapeutiques néerlandaises 20.

Patients Les patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) atteints de PAC sévère admis dans les services hospitaliers généraux étaient éligibles pour être inclus dans l'étude. La pneumonie a été définie comme un infiltrat nouveau ou progressif sur une radiographie pulmonaire plus au moins deux des critères suivants : toux, production d'expectorations, température rectale > 38 oC ou < 36,1 oC, signes auscultatoires compatibles avec une pneumonie, une hyperleucocytose (> 10 000/mm3, ou > 15 % de bandes), protéine C-réactive > 3 fois la limite supérieure de la normale, hémoculture positive ou culture positive du liquide pleural. 21 La pneumonie sévère a été définie comme une classe fine IV ou V ou remplissant les critères ATS pour une pneumonie communautaire sévère. 16;22 Patients atteints de mucoviscidose, antécédents de colonisation par des bactéries Gram négatives en raison de lésions structurelles des voies respiratoires, dysfonctionnement du tube digestif, espérance de vie inférieure à 1 mois en raison de maladies sous-jacentes, infections autres que la pneumonie nécessitant un traitement antibiotique , une immunosuppression sévère (neutropénie (<0,5 x 109/l) ou un nombre de CD4 < 200/mm3) et nécessitant une ventilation mécanique en unité de soins intensifs ont été exclus.

Mesures initiales, de suivi et de résultats Les patients ont été suivis pendant un maximum de 28 jours. À l'admission, un examen physique complet, une radiographie thoracique et un prélèvement sanguin pour l'analyse des gaz du sang artériel et pour l'analyse hématologique et biochimique ont été effectués. Les données démographiques, la thérapie intraveineuse initiale et les données cliniques ont été enregistrées. Au cours de la période de suivi, les données cliniques hospitalières ont été enregistrées. La stabilité clinique a été évaluée après 3 jours de thérapie intraveineuse dans les deux groupes d'étude et les critères de sortie (température < 37,8 oC, saturation > 92 %, tension artérielle normale, fréquence cardiaque < 100/min, fréquence respiratoire < 25/min, absence de confusion mentale et la capacité à prendre des médicaments par voie orale) ont été évalués quotidiennement par la suite. Si les patients sortaient dans les 28 jours après l'admission, ils étaient invités à revenir à la clinique externe 28 jours après l'inclusion, où l'anamnèse, l'examen physique, l'analyse de la chimie du sang et une radiographie pulmonaire étaient pris et la consommation de soins de santé après la sortie était enregistré.

Des questionnaires ont été utilisés pour évaluer les effets sur l'utilisation des ressources de soins de santé à l'extérieur de l'hôpital (enregistrés quotidiennement après la sortie). La qualité de vie a été déterminée à l'aide du questionnaire abrégé de l'enquête sur la santé (www.sf-36.org) enregistrées aux jours 3, 10 et 28 de l'étude. Des questionnaires supplémentaires ont été utilisés pour mesurer les effets d'une sortie précoce sur la charge de travail des membres de la famille (questionnaire au jour 28 de l'étude) et les effets de la voie d'administration sur la liberté de mouvement, les événements indésirables et l'observance (questionnaire au jour 7 de l'étude). Les échecs thérapeutiques ont été définis comme un décès, une détérioration clinique (aggravation clinique telle que le patient a eu besoin d'une ventilation mécanique, réadministration d'antibiotiques par voie intraveineuse après passage à un traitement par voie orale, réadmission pour réinfection pulmonaire après sortie, augmentation de la température après amélioration initiale) ou une hospitalisation à jour 28 de l'étude. La guérison clinique a été définie comme une sortie en bonne santé sans signes ni symptômes de pneumonie et sans échec thérapeutique au cours de la période de suivi. 21

Analyses microbiologiques Des échantillons de crachats et des échantillons de sang ont été prélevés, cultivés et évalués selon les procédures standard. Les micro-organismes cultivés dans le sang ou les crachats ont été enregistrés. De plus, les tests Binax NOW ont été utilisés pour détecter l'antigène urinaire de Legionella pneumophila et S. pneumoniae. Des échantillons sérologiques aigus et convalescents ont été recueillis et évalués pour Mycoplasma pneumoniae, L. pneumophila et Chlamydia pneumonia. Tout micro-organisme non contaminant cultivé à partir d'un échantillon de sang ou d'expectoration ou détecté par un test d'antigène urinaire était considéré comme une cause de l'épisode de pneumonie. Pour Mycoplasma pneumoniae, une multiplication par quatre ou plus du titre dans des sérums appariés ou un titre unique supérieur ou égal à 1:40 a été considéré comme indicatif d'une infection. 23 (Agglutination immunitaire par fluorescence, Serodia-MycoII ®, Fujirebio, inc.) Pour Legionella pneumophila, une multiplication par quatre du titre d'anticorps à 1:128 ou plus, ou des titres uniques de 1:256 ou plus ont été considérés comme évocateurs d'une pneumonie à Legionella.24 Pour Chlamydia pneumoniae, la détection d'IgM au-dessus des valeurs établies, la séroconversion d'IgG entre les échantillons de phase aiguë et de convalescence, des quantités élevées d'IgG dans des titres uniques ou une combinaison de ces facteurs ont été considérés comme des preuves sérologiques d'infection, selon les instructions du fabricant. (ELISA, Savyon Diagnostics Ltd)

Évaluation économique La perspective sociétale a été utilisée pour calculer les coûts médicaux directs associés au traitement dans les deux groupes d'étude. Les coûts ont été évalués en euros 2002. Les coûts par patient ont été calculés en multipliant l'utilisation des ressources par les coûts unitaires. L'utilisation des ressources pendant le séjour hospitalier pour les interventions diagnostiques et thérapeutiques, les consultations de spécialistes médicaux ou paramédicaux et l'utilisation d'antibiotiques a été mesurée. L'utilisation des ressources à l'extérieur de l'hôpital a été évaluée à l'aide de questionnaires qui enregistraient les contacts avec les médecins généralistes, les spécialistes, les procédures de diagnostic supplémentaires, l'utilisation de médicaments, les réadmissions, les soins à domicile et d'autres coûts liés à la maladie. Les coûts supplémentaires associés à des tests de diagnostic spécifiques étaient basés sur les tarifs. Les coûts du séjour à l'hôpital, des procédures de diagnostic et des consultations spécialisées ont été calculés en utilisant les coûts unitaires tels que déterminés dans le cadre des lignes directrices néerlandaises pour les analyses pharmaco-économiques 25. Les coûts des réadmissions et des réinfections ont été évalués spécifiquement pour la cohorte de l'étude et comprenaient les coûts des procédures de diagnostic supplémentaires, des traitements et des hospitalisations. Les coûts des antibiotiques prescrits ont été estimés à l'aide des prix de revient du formulaire néerlandais de 2002 26

Taille de l'échantillon et analyse statistique Pour démontrer l'équivalence de l'efficacité des deux groupes de traitement, initialement, la taille de l'échantillon a été fixée à 250 patients dans chaque groupe d'étude sur la base d'un taux de guérison attendu de 85 % dans le groupe IV et l'acceptation d'une guérison de 75 % taux dans le groupe de commutation. (=0,05, 2 côtés ; 1-=0,80). La différence absolue du taux de guérison, y compris l'IC à 95 %, a été calculée. L'équivalence était rejetée si la borne inférieure de l'IC dépassait -10 %. Finalement, avec une inscription moins importante que prévu, une efficacité inférieure de 15 % dans le groupe d'intervention pourrait être exclue avec =0,05 et 1-=0,80.

Les analyses ont été réalisées en intention de traiter. Les différences dans les variables continues ont été présentées sous forme de différences absolues avec leurs IC à 95 % correspondants. Les données dichotomiques ont été comparées aux statistiques du chi carré. Les mêmes différences de taux de guérison dans les proportions ont été présentées, y compris les IC à 95 %. Pour le calcul des coûts, les moyennes arithmétiques des deux groupes d'étude ont été comparées. L'incertitude entourant les calculs des coûts a été évaluée au moyen de techniques de bootstrap standard. 27 En fin de compte, l'équilibre entre les coûts et les effets a été comparé pour les deux stratégies et les coûts supplémentaires par échec thérapeutique évité à 28 jours ont été calculés. L'incertitude entourant le rapport coût-efficacité différentiel a de nouveau été évaluée au moyen du bootstrap.