Badanie dotyczące kosztów i bezpieczeństwa wczesnej konwersji antybiotykoterapii dożylnej na doustną u pacjentów z ciężkim pozaszpitalnym zapaleniem płuc

Projekt badania Wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie kliniczne przeprowadzono w 2 uniwersyteckich ośrodkach medycznych i 5 szpitalach uniwersyteckich w Holandii. Badanie zostało zatwierdzone przez komisje etyki lekarskiej wszystkich uczestniczących szpitali, a wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę przed włączeniem do badania.

Po włączeniu do badania przydział leczenia został ustalony przez niezależne centralne centrum randomizacji. Stratyfikowana randomizacja na ośrodek została oparta na tabelach generowanych komputerowo. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy interwencyjnej, w której klinicznie stabilni pacjenci zostali przestawieni z antybiotykoterapii dożylnej na doustną w 3. terapii dożylnej. Stabilność kliniczną definiowano jako częstość oddechów < 25/min, saturację O2 > 90% lub pO2 tętnicze > 55 mmHg, stabilność hemodynamiczną, spadek temperatury > 1oC w przypadku gorączki, brak splątania i zdolność do przyjmowania leków doustnych 10. Wybory antybiotyków pozostawiono uznaniu prowadzącego konsultanta i oparto na holenderskich wytycznych dotyczących leczenia 20.

Pacjenci Dorośli pacjenci (w wieku 18 lat lub starsi) z ciężkim PZP przyjmowani na oddziały szpitali ogólnych kwalifikowali się do włączenia do badania. Zapalenie płuc zdefiniowano jako nowy lub postępujący naciek na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej oraz co najmniej dwa z następujących kryteriów: kaszel, odkrztuszanie plwociny, temperatura w odbytnicy > 38oC lub <36,1oC, wyniki osłuchowe odpowiadające zapaleniu płuc, leukocytozie (>10 000/mm3 lub >15% prążków), białko C-reaktywne > 3-krotność górnej granicy normy, dodatni posiew krwi lub dodatni posiew płynu opłucnowego. 21 Ciężkie zapalenie płuc zdefiniowano jako IV lub V stopień Fine lub spełniające kryteria ATS dla ciężkiego pozaszpitalnego zapalenia płuc. 16;22 Chorzy na mukowiscydozę, kolonizację bakteriami Gram-ujemnymi w wywiadzie z powodu uszkodzenia strukturalnego dróg oddechowych, niewydolność przewodu pokarmowego, przewidywany czas przeżycia poniżej 1 miesiąca z powodu chorób współistniejących, infekcje inne niż zapalenie płuc wymagające leczenia antybiotykami , ciężka immunosupresja (neutropenia (<0,5 x 109/l) lub liczba CD4 < 200/mm3) oraz konieczność wentylacji mechanicznej na oddziale intensywnej terapii.

Punkt wyjściowy, obserwacja i pomiary wyników Pacjenci byli obserwowani przez maksymalnie 28 dni. Przy przyjęciu wykonano pełne badanie fizykalne, zdjęcie RTG klatki piersiowej oraz pobranie krwi do gazometrii krwi tętniczej oraz do analizy hematologicznej i biochemicznej. Rejestrowano dane demograficzne, początkową terapię dożylną i dane kliniczne. W okresie obserwacji rejestrowano szpitalne dane kliniczne. Stabilność kliniczną oceniano po 3 dniach terapii dożylnej w obu badanych grupach i kryteriach wypisu (temperatura < 37,8 oC, saturacja >92%, prawidłowe ciśnienie krwi, częstość akcji serca < 100/min, częstość oddechów < 25/min, brak splątania). i zdolność przyjmowania leków doustnych) oceniano później codziennie. Jeśli pacjenci zostali wypisani w ciągu 28 dni od przyjęcia, zostali poproszeni o powrót do poradni ambulatoryjnej po 28 dniach od włączenia, gdzie wykonano wywiad, badanie przedmiotowe, analizę biochemiczną krwi i zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej oraz zbadano konsumpcję opieki zdrowotnej po wypisie nagrany.

Do oceny wpływu wykorzystania zasobów opieki zdrowotnej poza szpitalem wykorzystano kwestionariusze (rejestrowane codziennie po wypisie). Jakość życia określono za pomocą krótkiego kwestionariusza ankiety dotyczącej stanu zdrowia (www.sf-36.org) zarejestrowane w dniach 3, 10 i 28 badania. Dodatkowe kwestionariusze wykorzystano do pomiaru wpływu wcześniejszego wypisu na obciążenie pracą członków rodziny (kwestionariusz w 28. dniu badania) oraz wpływu drogi podania na swobodę przemieszczania się, zdarzenia niepożądane i przestrzeganie zaleceń (kwestionariusz w 7. dniu badania). Niepowodzenia leczenia definiowano jako zgon, pogorszenie stanu klinicznego (pogorszenie stanu klinicznego wymagające wentylacji mechanicznej, ponowne podanie antybiotyków dożylnych po zmianie leczenia na doustne, ponowne przyjęcie do szpitala z powodu reinfekcji płuc, wzrost temperatury po początkowej poprawie) lub hospitalizację w 28 dzień badania. Wyleczenie kliniczne zdefiniowano jako wypisanie ze szpitala w dobrym stanie zdrowia bez objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia płuc oraz braku niepowodzeń leczenia w okresie obserwacji. 21

Analizy mikrobiologiczne Próbki plwociny i próbki krwi pobrano, hodowano i oceniano zgodnie ze standardowymi procedurami. Rejestrowano mikroorganizmy wyhodowane we krwi lub plwocinie. Ponadto testy Binax NOW zostały użyte do wykrycia w moczu antygenu Legionella pneumophila i S. pneumoniae. Pobrano próbki serologiczne pacjentów z ostrym i rekonwalescencji i oceniono je pod kątem zapalenia płuc wywołanego przez Mycoplasma pneumoniae, L. pneumophila i Chlamydia. Każdy niezanieczyszczający mikroorganizm wyhodowany z próbki krwi lub plwociny lub wykryty w badaniu antygenowym w moczu był uważany za przyczynę epizodu zapalenia płuc. W przypadku Mycoplasma pneumoniae czterokrotny lub większy wzrost miana w sparowanych surowicach lub pojedyncze miano większe lub równe 1:40 uznano za wskazujące na infekcję. 23 (immunologiczna aglutynacja fluorescencyjna, Serodia-MycoII®, Fujirebio, Inc.) W przypadku Legionella pneumophila czterokrotny wzrost miana przeciwciał do 1:128 lub więcej lub pojedyncze miana 1:256 lub więcej uznano za sugerujące zapalenie płuc Legionella.24 W przypadku Chlamydia pneumoniae wykrycie IgM powyżej ustalonych wartości, serokonwersja IgG między próbkami ostrymi i rekonwalescencji, duże ilości IgG w pojedynczych mianach lub połączenie tych czynników uznano za serologiczne dowody zakażenia, zgodnie z instrukcjami producenta. (ELISA, Savyon Diagnostics Ltd)

Ocena ekonomiczna Perspektywa społeczna została wykorzystana do obliczenia bezpośrednich kosztów medycznych związanych z leczeniem w obu badanych grupach. Koszty oszacowano na 2002 euro. Koszty na pacjenta obliczono, mnożąc zużycie zasobów przez koszty jednostkowe. Zmierzono wykorzystanie zasobów podczas pobytu w szpitalu na interwencje diagnostyczne i terapeutyczne, konsultacje lekarzy lub ratowników medycznych oraz zużycie antybiotyków. Wykorzystanie zasobów poza szpitalem oceniono za pomocą kwestionariuszy, w których rejestrowano kontakty z lekarzami pierwszego kontaktu, specjalistami, dodatkowe procedury diagnostyczne, stosowanie leków, ponowne przyjęcie do szpitala, opiekę domową i inne koszty związane z chorobą. Dodatkowe koszty związane z określonymi badaniami diagnostycznymi opierały się na taryfach. Koszty pobytu w szpitalu, procedur diagnostycznych i konsultacji specjalistycznych obliczono na podstawie kosztów jednostkowych określonych w ramach holenderskich wytycznych analiz farmakoekonomicznych 25. Koszty ponownej hospitalizacji i reinfekcji zostały oszacowane specjalnie dla badanej kohorty i obejmowały koszty dodatkowych procedur diagnostycznych, leczenia i hospitalizacji. Koszty przepisanych antybiotyków oszacowano na podstawie holenderskiego formularza cenowego z 2002 r. 26

Wielkość próby i analiza statystyczna Aby wykazać równoważność skuteczności obu leczonych grup, początkowo wielkość próby ustalono na 250 pacjentów w każdej grupie badawczej w oparciu o oczekiwany wskaźnik wyleczenia wynoszący 85% w grupie IV i akceptację 75% wyleczenia wskaźnik w grupie przełączania. (=0,05, dwustronny; 1-=0,80). Obliczono bezwzględną różnicę w odsetku wyleczeń z uwzględnieniem 95% przedziału ufności. Równoważność odrzucano, gdy dolna granica CI przekraczała -10%. Ostatecznie, przy mniejszej niż oczekiwano rejestracji, można wykluczyć 15% niższą skuteczność w grupie interwencyjnej z =0,05 i 1-=0,80.

Analizy przeprowadzono na zasadzie zamiaru leczenia. Różnice w zmiennych ciągłych przedstawiono jako różnice bezwzględne z odpowiadającymi im 95% przedziałami ufności. Dane dychotomiczne porównano ze statystykami chi-kwadrat. Przedstawiono podobne różnice w odsetku wyleczeń w proporcjach, w tym 95% przedział ufności. Do obliczeń kosztów porównano średnie arytmetyczne obu badanych grup. Niepewność związaną z obliczeniami kosztów oceniono za pomocą standardowych technik ładowania początkowego. 27 Ostatecznie porównano równowagę między kosztami i efektami dla obu strategii i obliczono koszty przyrostowe na niepowodzenie terapii, któremu udało się uniknąć po 28 dniach. Niepewność związana z przyrostowym współczynnikiem opłacalności została ponownie oceniona za pomocą ładowania początkowego.