Исследование затрат и безопасности раннего перехода от внутривенного к пероральному лечению антибиотиками у пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией

Дизайн исследования Многоцентровое рандомизированное открытое клиническое исследование было проведено в 2 университетских медицинских центрах и 5 учебных больницах в Нидерландах. Исследование было одобрено комитетами по медицинской этике всех участвующих больниц, и все пациенты перед включением в исследование дали письменное информированное согласие.

После включения в исследование распределение лечения было установлено через независимый центральный центр рандомизации. Стратифицированная рандомизация по центрам была основана на компьютерных таблицах. Пациенты были рандомизированы либо в группу вмешательства, где клинически стабильные пациенты были переведены с внутривенного введения на пероральные антибиотики на 3-й день госпитализации для завершения в общей сложности 10-дневного лечения антибиотиками, либо в контрольную группу, которая получала стандартную схему лечения в течение 7 дней. внутривенной терапии. Клиническая стабильность определялась как частота дыхания < 25/мин, сатурация O2 > 90% или артериальное pO2 > 55 мм рт. ст., гемодинамически стабильная, снижение температуры > 1oC при лихорадке, отсутствие спутанности сознания и способность принимать пероральные препараты 10. Выбор антибиотиков был оставлен на усмотрение лечащего консультанта и основывался на голландских рекомендациях по лечению 20.

Пациенты Взрослые пациенты (в возрасте 18 лет и старше) с тяжелой формой ВП, госпитализированные в общие больничные палаты, подходили для включения в исследование. Пневмония определялась как новый или прогрессирующий инфильтрат на рентгенограмме грудной клетки плюс по крайней мере два из следующих критериев: кашель, выделение мокроты, ректальная температура > 38 °C или < 36,1 °C, аускультативные данные, соответствующие пневмонии, лейкоцитоз (> 10 000 / мм3 или > 15% полос), С-реактивный белок > 3 раз выше верхней границы нормы, положительная культура крови или положительная культура плевральной жидкости. 21 Тяжелая пневмония была определена как легкая форма IV или V или соответствующая ATS-критериям тяжелой внебольничной пневмонии. 16;22 Пациенты с муковисцидозом, наличием в анамнезе колонизации грамотрицательными бактериями из-за структурного повреждения дыхательных путей, нарушением функции пищеварительного тракта, ожидаемой продолжительностью жизни менее 1 месяца из-за основного заболевания, инфекциями, кроме пневмонии, требующими лечения антибиотиками , тяжелая иммуносупрессия (нейтропения (<0,5 х 109/л) или количество CD4 < 200/мм3) и потребность в искусственной вентиляции легких в отделении интенсивной терапии были исключены.

Исходный уровень, последующее наблюдение и оценка результатов Пациенты наблюдались в течение максимум 28 дней. При поступлении было проведено полное физикальное обследование, рентгенография грудной клетки и забор крови для газового анализа артериальной крови, а также для гематологического и биохимического анализа. Были зарегистрированы демографические данные, начальная внутривенная терапия и клинические данные. В течение периода наблюдения регистрировали госпитальные клинические данные. Клиническую стабильность оценивали через 3 дня внутривенной терапии в обеих исследуемых группах и по критериям выписки (температура < 37,8 °С, сатурация > 92%, нормальное АД, ЧСС < 100/мин, частота дыхания < 25/мин, отсутствие спутанности сознания). и способность принимать пероральные препараты) после этого оценивали ежедневно. Если пациенты были выписаны в течение 28 дней после поступления, их просили вернуться в поликлинику через 28 дней после включения, где были собраны анамнез, физикальное обследование, биохимический анализ крови и рентген грудной клетки, а потребление медицинских услуг после выписки оценивалось. записано.

Анкеты использовались для оценки воздействия на использование ресурсов здравоохранения за пределами больницы (записывались ежедневно после выписки). Качество жизни определяли с помощью краткой анкеты обследования состояния здоровья (www.sf-36.org). регистрировали на 3, 10 и 28 дни исследования. Дополнительные анкеты использовались для измерения влияния ранней выписки на рабочую нагрузку членов семьи (анкета на 28-й день исследования) и влияния пути введения на свободу передвижения, нежелательные явления и соблюдение режима (анкета на 7-й день исследования). Неудачи лечения определялись как смерть, клиническое ухудшение (клиническое ухудшение, при котором пациенту требовалась искусственная вентиляция легких, повторное введение внутривенных антибиотиков после перехода на пероральную терапию, повторная госпитализация по поводу легочной реинфекции после выписки, повышение температуры после первоначального улучшения) или госпитализация в 28 день исследования. Клиническим излечением считали выписку в удовлетворительном состоянии без признаков и симптомов пневмонии и отсутствие неэффективности лечения в течение периода наблюдения. 21

Микробиологический анализ Образцы мокроты и крови собирали, культивировали и оценивали в соответствии со стандартными процедурами. Регистрировали микроорганизмы, культивируемые в крови или мокроте. Кроме того, тесты Binax NOW использовались для определения антигена в моче на Legionella pneumophila и S. pneumoniae. Были собраны серологические образцы острых и выздоравливающих и оценены на наличие Mycoplasma pneumoniae, L. pneumophila и Chlamydia pneumonia. Любой незагрязняющий микроорганизм, выделенный из образца крови или мокроты или обнаруженный при тестировании на антиген в моче, считался причиной эпизода пневмонии. Для Mycoplasma pneumoniae четырехкратное или более увеличение титра в парных сыворотках или единичный титр, превышающий или равный 1:40, считался показателем инфекции. 23 (Иммунная флуоресцентная агглютинация, Serodia-MycoII®, Fujirebio, inc.) Для Legionella pneumophila четырехкратное увеличение титра антител до 1:128 или выше или единичные титры 1:256 или выше считались подозрением на легионеллезную пневмонию.24 Для Chlamydia pneumoniae обнаружение IgM выше установленных значений, сероконверсия IgG между образцами острого состояния и периода выздоровления, высокие количества IgG в единичных титрах или сочетание этих факторов считались серологическими признаками инфекции в соответствии с инструкциями производителя. (ELISA, Savyon Diagnostics Ltd)

Экономическая оценка Для расчета прямых медицинских затрат, связанных с лечением в обеих группах исследования, использовалась социальная перспектива. Затраты были оценены в 2002 евро. Затраты на одного пациента рассчитывались путем умножения использования ресурсов на удельные затраты. Измерялось использование ресурсов во время пребывания в стационаре для диагностических и терапевтических вмешательств, консультаций врачей или фельдшеров-специалистов и применения антибиотиков. Использование ресурсов за пределами больницы оценивалось с помощью анкет, в которых регистрировались контакты с врачами общей практики, специалистами, дополнительные диагностические процедуры, использование лекарств, повторные госпитализации, уход на дому и другие расходы, связанные с заболеванием. Дополнительные расходы, связанные с конкретными диагностическими тестами, основывались на тарифах. Затраты на пребывание в стационаре, диагностические процедуры и консультации специалистов рассчитывались с использованием удельных затрат, определенных в рамках Голландских руководств по фармако-экономическому анализу 25. Затраты на повторные госпитализации и повторные инфекции оценивались специально для исследуемой когорты и включали затраты на дополнительные диагностические процедуры, лечение и госпитализации. Затраты на назначенные антибиотики были оценены с использованием формуляра Нидерландов 2002 г. 26

Размер выборки и статистический анализ Чтобы продемонстрировать эквивалентность эффективности двух групп лечения, первоначально размер выборки был установлен на уровне 250 пациентов в каждой группе исследования, исходя из ожидаемой частоты излечения 85% в группе внутривенного введения и принятия 75% излечения. скорость в группе переключателей. (=0,05, двусторонний; 1-=0,80). Была рассчитана абсолютная разница в частоте излечения, включая 95% ДИ. Эквивалентность отвергалась, если нижний предел ДИ превышал -10%. В конце концов, при меньшем, чем ожидалось, наборе участников можно было исключить снижение эффективности на 15% в группе вмешательства с =0,05 и 1-=0,80.

Анализы проводились на основе намерения лечить. Различия в непрерывных переменных были представлены как абсолютные различия с соответствующими 95% ДИ. Дихотомические данные сравнивали со статистикой хи-квадрат. Были представлены аналогичные различия в показателях излечения в пропорциях, включая 95% ДИ. Для расчета затрат сравнивались средние арифметические значения обеих групп исследования. Неопределенность, связанная с расчетами затрат, оценивалась с помощью стандартных методов начальной загрузки. 27 В конечном счете, баланс между затратами и эффектами был сравнен для обеих стратегий, и были рассчитаны дополнительные затраты на одну неудачу терапии, предотвращенную через 28 дней. Неопределенность, связанная с возрастающим коэффициентом экономической эффективности, снова была оценена с помощью начальной загрузки.