Studio sui costi e sulla sicurezza della conversione precoce dal trattamento antibiotico per via endovenosa a quello orale nei pazienti con polmonite acquisita in comunità grave

Disegno dello studio Uno studio clinico multicentrico, randomizzato in aperto è stato condotto in 2 centri medici universitari e 5 ospedali universitari nei Paesi Bassi. Lo studio è stato approvato dai comitati etici medici di tutti gli ospedali partecipanti e tutti i pazienti hanno fornito il consenso informato scritto prima dell'arruolamento.

Dopo l'inclusione nello studio, l'assegnazione del trattamento è stata stabilita attraverso un centro di randomizzazione centrale indipendente. La randomizzazione stratificata per centro era basata su tabelle generate al computer. I pazienti sono stati randomizzati al gruppo di intervento, in cui i pazienti clinicamente stabili sono passati dagli antibiotici IV agli antibiotici orali il 3° giorno di ricovero per completare un totale di 10 giorni di trattamento antibiotico, o al gruppo di controllo, che ha ricevuto un regime standard di 7 giorni della terapia endovenosa. La stabilità clinica è stata definita come frequenza respiratoria < 25/min, saturazione di O2 > 90% o pO2 arteriosa >55 mmHg, stabilità emodinamica, diminuzione della temperatura > 1°C in caso di febbre, assenza di confusione mentale e capacità di assumere farmaci per via orale 10. La scelta degli antibiotici era lasciata alla discrezione del consulente curante e si basava sulle linee guida terapeutiche olandesi 20.

Pazienti I pazienti adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con CAP grave ricoverati in reparti ospedalieri generali erano eleggibili per l'inclusione nello studio. La polmonite è stata definita come infiltrato nuovo o progressivo su una radiografia del torace più almeno due dei seguenti criteri: tosse, produzione di espettorato, temperatura rettale > 38°C o < 36,1°C, reperti auscultatori coerenti con polmonite, leucocitosi (>10.000/mm3, o bande >15%), proteina C-reattiva > 3 volte il limite superiore del normale, emocoltura positiva o coltura del liquido pleurico positiva. 21 La polmonite grave è stata definita come classe fine IV o V o che soddisfa i criteri ATS per la polmonite grave acquisita in comunità. 16;22 Pazienti con fibrosi cistica, una storia di colonizzazione da batteri Gram-negativi a causa di danni strutturali alle vie respiratorie, malfunzionamento del tratto digerente, aspettativa di vita inferiore a 1 mese a causa di malattie sottostanti, infezioni diverse dalla polmonite che necessitano di trattamento antibiotico , grave immunosoppressione (neutropenia (<0,5 x 109 / l) o conta dei CD4 < 200 / mm3) e necessità di ventilazione meccanica in un'unità di terapia intensiva sono stati esclusi.

Basale, follow-up e misurazioni dei risultati I pazienti sono stati seguiti per un massimo di 28 giorni. Al momento del ricovero sono stati eseguiti un esame fisico completo, radiografia del torace e prelievo di sangue per l'emogasanalisi e per le analisi ematologiche e biochimiche. Sono stati registrati dati demografici, terapia endovenosa iniziale e dati clinici. Durante il periodo di follow-up sono stati registrati i dati clinici intraospedalieri. La stabilità clinica è stata valutata dopo 3 giorni di terapia endovenosa in entrambi i gruppi di studio e i criteri di dimissione (temperatura < 37,8 oC, saturazione >92%, pressione sanguigna normale, frequenza cardiaca < 100/min, frequenza respiratoria < 25/min, assenza di confusione mentale e la capacità di assumere farmaci per via orale) sono stati valutati giornalmente in seguito. Se i pazienti sono stati dimessi entro 28 giorni dal ricovero, è stato chiesto loro di tornare alla clinica ambulatoriale 28 giorni dopo l'inclusione, dove sono stati raccolti anamnesi, esame fisico, analisi ematochimiche e radiografia del torace e il consumo di assistenza sanitaria dopo la dimissione è stato registrato.

Sono stati utilizzati questionari per valutare gli effetti sull'uso delle risorse sanitarie al di fuori dell'ospedale (registrati giornalmente dopo la dimissione). La qualità della vita è stata determinata con il questionario di indagine sulla salute in forma breve (www.sf-36.org) registrati ai giorni 3, 10 e 28 dello studio. Ulteriori questionari sono stati utilizzati per misurare gli effetti di una dimissione anticipata sul carico di lavoro per i familiari (questionario al giorno 28 di studio) e gli effetti della via di somministrazione sulla libertà di movimento, eventi avversi e compliance (questionario al giorno 7 di studio). I fallimenti del trattamento sono stati definiti come decesso, deterioramento clinico (peggioramento clinico tale che il paziente necessitava di ventilazione meccanica, risomministrazione di antibiotici per via endovenosa dopo il passaggio alla terapia orale, riammissione per reinfezione polmonare dopo la dimissione, aumento della temperatura dopo il miglioramento iniziale) o ricovero presso giorno 28 dello studio. La cura clinica è stata definita come dimesso in buona salute senza segni e sintomi di polmonite e senza fallimenti terapeutici durante il periodo di follow-up. 21

Analisi microbiologiche Campioni di espettorato e campioni di sangue sono stati raccolti, coltivati ​​e valutati seguendo procedure standard. Sono stati registrati i microrganismi coltivati ​​nel sangue o nell'espettorato. Inoltre, sono stati utilizzati i test Binax NOW per rilevare l'antigene urinario per Legionella pneumophila e S. pneumoniae. Campioni sierologici acuti e convalescenti sono stati raccolti e valutati per Mycoplasma pneumoniae, L. pneumophila e Chlamydia pneumonia. Qualsiasi microrganismo non contaminante coltivato da un campione di sangue o espettorato o rilevato mediante test dell'antigene urinario è stato considerato una causa dell'episodio di polmonite. Per Mycoplasma pneumoniae, un aumento quadruplo o maggiore del titolo in coppie di sieri o un singolo titolo maggiore o uguale a 1:40 è stato considerato indicativo di infezione. 23 (Immunofluorescenza agglutinazione, Serodia-MycoII ®, Fujirebio, inc.) Per Legionella pneumophila, un aumento di quattro volte del titolo anticorpale a 1:128 o superiore, o titoli singoli di 1:256 o più sono stati considerati indicativi di Legionella pneumonia.24 Per Chlamydia pneumoniae, il rilevamento di IgM al di sopra dei valori stabiliti, la sieroconversione di IgG tra campioni in fase acuta e quelli di convalescenza, elevate quantità di IgG in singoli titoli o una combinazione di questi fattori sono stati considerati prove sierologiche di infezione, secondo le istruzioni del produttore. (ELISA, Savyon Diagnostics Ltd)

Valutazione economica La prospettiva sociale è stata utilizzata per calcolare i costi medici diretti associati al trattamento in entrambi i gruppi di studio. I costi sono stati valutati in euro 2002. I costi per paziente sono stati calcolati moltiplicando l'uso delle risorse per i costi unitari. È stato misurato l'utilizzo delle risorse durante la degenza ospedaliera per interventi diagnostici e terapeutici, consultazioni di specialisti medici o paramedici e uso di antibiotici. L'utilizzo delle risorse al di fuori dell'ospedale è stato valutato utilizzando questionari che registravano contatti con medici generici, specialisti, procedure diagnostiche extra, uso di farmaci, ricoveri, assistenza domiciliare e altri costi correlati alla malattia. I costi aggiuntivi associati a test diagnostici specifici erano basati su tariffe. I costi della degenza ospedaliera, delle procedure diagnostiche e delle consulenze specialistiche sono stati calcolati utilizzando i costi unitari determinati nell'ambito delle linee guida olandesi per le analisi farmacoeconomiche 25. I costi per le riammissioni e le reinfezioni sono stati valutati specificamente per la coorte dello studio e includevano i costi per procedure diagnostiche aggiuntive, cure e ricoveri. I costi degli antibiotici prescritti sono stati stimati utilizzando i prezzi di costo del formulario olandese del 2002 26

Dimensione del campione e analisi statistica Per dimostrare l'equivalenza nell'efficacia dei due gruppi di trattamento, inizialmente, la dimensione del campione è stata fissata a 250 pazienti in ciascun gruppo di studio sulla base di un tasso di guarigione previsto dell'85% nel gruppo IV e di accettazione di una cura del 75% tasso nel gruppo di commutazione. (=0.05, 2 lati; 1-=0.80). È stata calcolata la differenza assoluta nel tasso di guarigione, incluso il 95% CI. L'equivalenza veniva rifiutata se il limite inferiore dell'IC superava il -10%. Alla fine, con un arruolamento inferiore al previsto, si potrebbe escludere un'efficacia inferiore del 15% nel gruppo di intervento con =0,05 e 1-=0,80.

Le analisi sono state eseguite sulla base dell'intenzione di trattare. Le differenze nelle variabili continue sono state presentate come differenze assolute con i corrispondenti IC al 95%. I dati dicotomici sono stati confrontati con le statistiche chi-quadrato. Sono state presentate differenze simili nel tasso di guarigione nelle proporzioni, inclusi IC al 95%. Per il calcolo dei costi, sono state confrontate le medie aritmetiche di entrambi i gruppi di studio. L'incertezza che circonda i calcoli dei costi è stata valutata mediante tecniche di bootstrap standard. 27 Infine, è stato confrontato l'equilibrio tra costi ed effetti per entrambe le strategie e sono stati calcolati i costi incrementali per fallimento terapeutico evitato a 28 giorni. L'incertezza relativa al rapporto costo-efficacia incrementale è stata nuovamente valutata mediante bootstrapping.