Studie o nákladech a bezpečnosti časné konverze z intravenózní na perorální antibiotickou léčbu u pacientů s těžkou komunitní pneumonií

Návrh studie Multicentrická, randomizovaná otevřená klinická studie byla provedena ve 2 univerzitních lékařských střediscích a 5 fakultních nemocnicích v Nizozemsku. Studie byla schválena lékařskými etickými komisemi všech zúčastněných nemocnic a všichni pacienti poskytli před zařazením písemný informovaný souhlas.

Po zařazení do studie byla alokace léčby stanovena prostřednictvím nezávislého centrálního randomizačního centra. Stratifikovaná randomizace na centrum byla založena na počítačově generovaných tabulkách. Pacienti byli buď randomizováni do intervenční skupiny, kde klinicky stabilní pacienti byli převedeni z IV na perorální antibiotika 3. den hospitalizace, aby dokončili celkem 10denní antibiotickou léčbu, nebo do kontrolní skupiny, která dostávala standardní režim 7 dní nitrožilní terapie. Klinická stabilita byla definována jako dechová frekvence < 25/min, saturace O2 > 90 % nebo arteriální pO2 > 55 mmHg, hemodynamicky stabilní, > 1oC pokles teploty v případě horečky, nepřítomnost duševní zmatenosti a schopnost užívat perorální léky 10. Výběr antibiotik byl ponechán na uvážení ošetřujícího konzultanta a vycházel z holandských léčebných pokynů 20.

Pacienti Dospělí pacienti (ve věku 18 nebo více let) s těžkou CAP přijatí na všeobecná nemocniční oddělení byli způsobilí pro zařazení do studie. Pneumonie byla definována jako nový nebo progresivní infiltrát na RTG snímku hrudníku plus alespoň dvě z následujících kritérií: kašel, tvorba sputa, rektální teplota > 38 °C nebo < 36,1 °C, auskultační nálezy odpovídající pneumonii, leukocytóze (>10 000/mm3 nebo >15% pásy), C-reaktivní protein > 3násobek horní hranice normální, pozitivní hemokultury nebo pozitivní kultivace pleurální tekutiny. 21 Těžká pneumonie byla definována jako jemná třída IV nebo V nebo splňující kritéria ATS pro těžkou pneumonii získanou v komunitě. 16;22 Pacienti s cystickou fibrózou, anamnéza kolonizace gramnegativními bakteriemi v důsledku strukturálního poškození dýchacího traktu, porucha trávicího traktu, očekávaná délka života kratší než 1 měsíc v důsledku základního onemocnění, infekce jiné než zápal plic vyžadující léčbu antibiotiky těžká imunosuprese (neutropenie (<0,5 x 109 / l) nebo počet CD4 < 200 / mm3) a potřeba mechanické ventilace na jednotce intenzivní péče byly vyloučeny.

Výchozí stav, sledování a měření výsledků Pacienti byli sledováni po dobu maximálně 28 dnů. Při příjmu bylo provedeno kompletní fyzikální vyšetření, rentgen hrudníku a odběr krve pro analýzu arteriálních krevních plynů a pro hematologický a biochemický rozbor. Demografické údaje, počáteční intravenózní terapie a klinické údaje byly zaznamenány. Během období sledování byla zaznamenávána nemocniční klinická data. Klinická stabilita byla hodnocena po 3 dnech intravenózní terapie v obou studijních skupinách a propouštěcí kritéria (teplota < 37,8 oC, saturace > 92 %, normální krevní tlak, srdeční frekvence < 100/min, dechová frekvence < 25/min, nepřítomnost duševního zmatení a schopnost užívat perorální léky) byly poté hodnoceny denně. Pokud byli pacienti propuštěni do 28 dnů po přijetí, byli požádáni, aby se vrátili do ambulance 28 dnů po zařazení, kde byla odebrána anamnéza, fyzikální vyšetření, biochemický rozbor krve a rentgen hrudníku a spotřeba zdravotní péče po propuštění zaznamenané.

Dotazníky byly použity k vyhodnocení účinků na využití zdrojů zdravotní péče mimo nemocnici (zaznamenávány denně po propuštění). Kvalita života byla zjišťována pomocí krátkého dotazníku zdravotního průzkumu (www.sf-36.org) zaznamenané ve dnech 3, 10 a 28 studie. Další dotazníky byly použity k měření účinků předčasného propuštění na pracovní zátěž pro rodinné příslušníky (dotazník v den 28 studie) a účinků cesty podání na svobodu pohybu, nežádoucí účinky a komplianci (dotazník v den 7 studie). Selhání léčby bylo definováno jako úmrtí, klinické zhoršení (klinické zhoršení tak, že pacient potřeboval mechanickou ventilaci, opětovné podání intravenózních antibiotik po přechodu na perorální léčbu, opětovné přijetí pro plicní reinfekci po propuštění, zvýšení teploty po počátečním zlepšení) nebo hospitalizace při 28. den studie. Klinické vyléčení bylo definováno jako propuštění v dobrém zdravotním stavu bez známek a příznaků pneumonie a bez selhání léčby během období sledování. 21

Mikrobiologické analýzy Vzorky sputa a vzorky krve byly odebrány, kultivovány a hodnoceny standardními postupy. Byly zaznamenány mikroorganismy kultivované v krvi nebo sputu. Kromě toho byly testy Binax NOW použity k detekci močového antigenu pro Legionella pneumophila a S. pneumoniae. Akutní a rekonvalescentní sérologické vzorky byly odebrány a hodnoceny na Mycoplasma pneumoniae, L. pneumophila a Chlamydia pneumonia. Jakýkoli nekontaminující mikroorganismus kultivovaný ze vzorku krve nebo sputa nebo detekovaný testováním antigenu v moči byl považován za příčinu epizody pneumonie. U Mycoplasma pneumoniae byl čtyřnásobný nebo větší nárůst titru v párových sérech nebo jediný titr vyšší nebo rovný 1:40 považován za příznak infekce. 23 (Imunofluorescenční aglutinace, Serodia-MycoII®, Fujirebio, inc.) U Legionella pneumophila bylo čtyřnásobné zvýšení titru protilátek na 1:128 nebo vyšší nebo jednotlivé titry 1:256 nebo více považováno za náznak Legionella pneumonia.24 U Chlamydia pneumoniae byla podle pokynů výrobce považována za sérologický důkaz infekce detekce IgM nad stanovenými hodnotami, sérokonverze IgG mezi akutními a rekonvalescenčními vzorky, vysoké množství IgG v jednotlivých titrech nebo kombinace těchto faktorů. (ELISA, Savyon Diagnostics Ltd)

Ekonomické hodnocení Pro výpočet přímých lékařských nákladů spojených s léčbou v obou studijních skupinách bylo použito společenské hledisko. Náklady byly vyčísleny v roce 2002 eur. Náklady na pacienta byly vypočteny vynásobením využití zdrojů jednotkovými náklady. Bylo měřeno využití zdrojů během pobytu v nemocnici na diagnostické a terapeutické intervence, konzultace lékařů nebo záchranářů a užívání antibiotik. Využívání zdrojů mimo nemocnici bylo hodnoceno pomocí dotazníků, které zaznamenávaly kontakty s praktickými lékaři, specialisty, extra diagnostické výkony, užívání léků, readmise, domácí péči a další náklady spojené s nemocí. Dodatečné náklady spojené se specifickými diagnostickými testy vycházely z tarifů. Náklady na pobyt v nemocnici, diagnostické postupy a odborné konzultace byly vypočítány pomocí jednotkových nákladů, jak byly stanoveny v rámci nizozemských směrnic pro farmakoekonomické analýzy 25. Náklady na opětovné přijetí a reinfekci byly posouzeny speciálně pro studijní kohortu a zahrnovaly náklady na mimořádné diagnostické postupy, léčbu a hospitalizace. Náklady na předepsaná antibiotika byly odhadnuty pomocí nizozemských vzorových nákladových cen z roku 2626

Velikost vzorku a statistická analýza Aby se prokázala ekvivalence v účinnosti dvou léčebných skupin, zpočátku byla velikost vzorku nastavena na 250 pacientů v každé studijní skupině na základě očekávané míry vyléčení 85 % ve skupině IV a přijetí 75% vyléčení. sazba ve skupině přepínačů. (=0,05, 2stranné; 1-=0,80). Byl vypočten absolutní rozdíl v rychlosti vyléčení včetně 95% CI. Ekvivalence byla zamítnuta, pokud spodní hranice CI přesáhla -10 %. Nakonec, s méně než očekávaným zapsáním, mohla být v intervenční skupině vyloučena o 15 % nižší účinnost s =0,05 a 1-=0,80.

Analýzy byly prováděny na základě záměru léčby. Rozdíly v spojitých proměnných byly prezentovány jako absolutní rozdíly s odpovídajícími 95% CI. Dichotomická data byla porovnána se statistikou chí-kvadrát. Byly prezentovány podobné rozdíly v poměru vyléčení včetně 95% CI. Pro kalkulace nákladů byly porovnány aritmetické průměry obou studijních skupin. Nejistota kolem kalkulací nákladů byla vyhodnocena pomocí standardních bootstrap technik. 27 Nakonec byla porovnána rovnováha mezi náklady a účinky pro obě strategie a byly vypočteny přírůstkové náklady na selhání terapie odvrácené po 28 dnech. Nejistota týkající se přírůstkového poměru nákladové efektivity byla opět vyhodnocena pomocí bootstrappingu.