Studie zu Kosten und Sicherheit einer frühen Umstellung von intravenöser auf orale Antibiotikabehandlung bei Patienten mit schwerer ambulant erworbener Pneumonie

Studiendesign Eine multizentrische, randomisierte klinische Open-Label-Studie wurde in 2 Universitätskliniken und 5 Lehrkrankenhäusern in den Niederlanden durchgeführt. Die Studie wurde von den medizinischen Ethikkommissionen aller teilnehmenden Krankenhäuser genehmigt, und alle Patienten gaben vor der Aufnahme eine schriftliche Einverständniserklärung nach Aufklärung ab.

Nach Aufnahme in die Studie wurde die Behandlungszuteilung durch ein unabhängiges zentrales Randomisierungszentrum festgelegt. Die geschichtete Randomisierung pro Zentrum basierte auf computergenerierten Tabellen. Die Patienten wurden entweder in die Interventionsgruppe randomisiert, in der klinisch stabile Patienten am 3. Tag des Krankenhausaufenthalts von i.v. auf orale Antibiotika umgestellt wurden, um eine insgesamt 10-tägige Antibiotikabehandlung abzuschließen, oder in die Kontrollgruppe, die ein Standardregime von 7 Tagen erhielt der intravenösen Therapie. Klinische Stabilität wurde definiert als Atemfrequenz < 25/min, O2-Sättigung > 90 % oder arterieller pO2 > 55 mmHg, hämodynamisch stabil, > 1 °C Temperaturabfall bei Fieber, fehlende geistige Verwirrtheit und die Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen 10. Die Auswahl des Antibiotikums lag im Ermessen des behandelnden Facharztes und basierte auf den niederländischen Behandlungsrichtlinien 20.

Patienten Erwachsene Patienten (ab 18 Jahren) mit schwerer CAP, die auf allgemeinen Krankenhausstationen aufgenommen wurden, kamen für die Aufnahme in die Studie infrage. Pneumonie wurde definiert als ein neues oder fortschreitendes Infiltrat auf einer Röntgenaufnahme des Brustkorbs plus mindestens zwei der folgenden Kriterien: Husten, Auswurf, rektale Temperatur > 38 °C oder < 36,1 °C, auskultatorische Befunde im Einklang mit Pneumonie, Leukozytose (>10.000/mm3 oder >15 % Banden), C-reaktives Protein > 3-fache Obergrenze des Normalwerts, positive Blutkultur oder positive Kultur der Pleuraflüssigkeit. 21 Schwere Pneumonie wurde als Bußgeldklasse IV oder V definiert oder erfüllte die ATS-Kriterien für schwere ambulant erworbene Pneumonie. 16;22 Patienten mit zystischer Fibrose, einer Besiedelung mit gramnegativen Bakterien in der Vorgeschichte aufgrund von strukturellen Schäden an den Atemwegen, Fehlfunktionen des Verdauungstrakts, einer Lebenserwartung von weniger als 1 Monat aufgrund von Grunderkrankungen, anderen Infektionen als Lungenentzündung, die eine Antibiotikabehandlung erfordern , schwere Immunsuppression (Neutropenie (< 0,5 x 109 / l) oder eine CD4-Zahl < 200 / mm3) und die Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung auf einer Intensivstation wurden ausgeschlossen.

Baseline-, Follow-up- und Outcome-Messungen Die Patienten wurden maximal 28 Tage lang beobachtet. Bei der Aufnahme wurden eine vollständige körperliche Untersuchung, Röntgenaufnahmen des Brustkorbs und Blutentnahmen zur arteriellen Blutgasanalyse sowie zur hämatologischen und biochemischen Analyse durchgeführt. Demographische Daten, anfängliche intravenöse Therapie und klinische Daten wurden aufgezeichnet. Während der Nachbeobachtungszeit wurden klinische Daten im Krankenhaus erhoben. Die klinische Stabilität wurde nach 3 Tagen intravenöser Therapie in beiden Studiengruppen und Entlassungskriterien (Temperatur < 37,8 °C, Sättigung > 92 %, normaler Blutdruck, Herzfrequenz < 100/min, Atemfrequenz < 25/min, Abwesenheit von geistiger Verwirrung) bewertet und die Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen) wurden danach täglich bewertet. Wenn die Patienten innerhalb von 28 Tagen nach der Aufnahme entlassen wurden, wurden sie gebeten, 28 Tage nach der Aufnahme in die Ambulanz zurückzukehren, wo Anamnese, körperliche Untersuchung, blutchemische Analyse und ein Thorax-Röntgenbild gemacht wurden und die Gesundheitsversorgung nach der Entlassung erfolgte verzeichnet.

Fragebögen wurden verwendet, um die Auswirkungen auf die Nutzung von Gesundheitsressourcen außerhalb des Krankenhauses zu bewerten (täglich nach der Entlassung aufgezeichnet). Die Lebensqualität wurde mit dem Short Form Health Survey Questionnaire (www.sf-36.org) bestimmt. aufgezeichnet an den Tagen 3, 10 und 28 der Studie. Mit zusätzlichen Fragebögen wurden die Auswirkungen einer vorzeitigen Entlassung auf die Arbeitsbelastung der Angehörigen (Fragebogen am 28. Studientag) und die Auswirkungen des Verabreichungswegs auf Bewegungsfreiheit, unerwünschte Ereignisse und Compliance (Fragebogen am 7. Studientag) gemessen. Behandlungsversagen wurde definiert als Tod, klinische Verschlechterung (klinische Verschlechterung, sodass der Patient eine mechanische Beatmung benötigte, erneute Verabreichung von intravenösen Antibiotika nach Umstellung auf orale Therapie, erneute Aufnahme wegen pulmonaler Reinfektion nach Entlassung, Temperaturanstieg nach anfänglicher Besserung) oder Krankenhausaufenthalt bei Tag 28 der Studie. Klinische Heilung wurde definiert als Entlassung bei guter Gesundheit ohne Anzeichen und Symptome einer Lungenentzündung und ohne Behandlungsversagen während des Nachbeobachtungszeitraums. 21

Mikrobiologische Analysen Sputumproben und Blutproben wurden gesammelt, kultiviert und nach Standardverfahren ausgewertet. In Blut oder Sputum kultivierte Mikroorganismen wurden erfasst. Darüber hinaus wurden Binax NOW-Tests verwendet, um Urinantigen für Legionella pneumophila und S. pneumoniae nachzuweisen. Akute und rekonvaleszente serologische Proben wurden gesammelt und auf Mycoplasma pneumoniae, L. pneumophila und Chlamydia pneumoniae untersucht. Jeder nicht kontaminierende Mikroorganismus, der aus einer Blut- oder Sputumprobe kultiviert oder durch Antigentests im Urin nachgewiesen wurde, wurde als Ursache für den Ausbruch einer Lungenentzündung angesehen. Bei Mycoplasma pneumoniae wurde ein vierfacher oder höherer Anstieg des Titers in gepaarten Seren oder ein einzelner Titer von mindestens 1:40 als Hinweis auf eine Infektion angesehen. 23 (Immunfluoreszenz-Agglutination, Serodia-MycoII®, Fujirebio, Inc.) Bei Legionella pneumophila wurde ein vierfacher Anstieg des Antikörpertiters auf 1:128 oder mehr oder einzelne Titer von 1:256 oder mehr als Hinweis auf eine Legionella-Pneumonie angesehen.24 Für Chlamydia pneumoniae wurden der Nachweis von IgM über den festgelegten Werten, die Serokonversion von IgG zwischen Akut- und Rekonvaleszenzproben, hohe IgG-Mengen in einzelnen Titern oder eine Kombination dieser Faktoren als serologischer Beweis für eine Infektion gemäß den Anweisungen des Herstellers angesehen. (ELISA, Savyon Diagnostics Ltd)

Ökonomische Bewertung Die gesellschaftliche Perspektive wurde verwendet, um die direkten medizinischen Kosten im Zusammenhang mit der Behandlung in beiden Studiengruppen zu berechnen. Die Kosten wurden in 2002 Euro bewertet. Die Kosten pro Patient wurden berechnet, indem der Ressourcenverbrauch mit den Stückkosten multipliziert wurde. Gemessen wurde der Ressourcenverbrauch während des Krankenhausaufenthaltes für diagnostische und therapeutische Eingriffe, Konsultationen von Fachärzten oder Sanitätern und der Einsatz von Antibiotika. Der Ressourcenverbrauch außerhalb des Krankenhauses wurde anhand von Fragebögen evaluiert, die Kontakte zu Hausärzten, Fachärzten, zusätzliche diagnostische Verfahren, Medikamentenverbrauch, Wiederaufnahmen, häusliche Pflege und andere krankheitsbedingte Kosten erfassten. Zusätzliche Kosten im Zusammenhang mit bestimmten diagnostischen Tests basierten auf Tarifen. Die Kosten für den Krankenhausaufenthalt, diagnostische Verfahren und Facharztkonsultationen wurden anhand der Einheitskosten berechnet, die im Rahmen der niederländischen Richtlinien für pharmakoökonomische Analysen ermittelt wurden 25. Die Kosten für Wiederaufnahmen und Reinfektionen wurden speziell für die Studienkohorte bewertet und beinhalteten Kosten für zusätzliche diagnostische Verfahren, Behandlungen und Krankenhausaufenthalte. Die Kosten der verschriebenen Antibiotika wurden anhand der niederländischen Formelsammlung von 2002 zu Kostenpreisen geschätzt 26

Stichprobengröße und statistische Analyse Um die Äquivalenz der Wirksamkeit der beiden Behandlungsgruppen zu demonstrieren, wurde die Stichprobengröße zunächst auf 250 Patienten in jeder Studiengruppe festgelegt, basierend auf einer erwarteten Heilungsrate von 85 % in der IV-Gruppe und Akzeptanz einer 75 %igen Heilung Rate in der Schaltergruppe. (=0,05, 2-seitig; 1-=0,80). Der absolute Unterschied in der Heilungsrate einschließlich 95 % KI wurde berechnet. Die Äquivalenz wurde abgelehnt, wenn die untere Grenze des KI -10 % überstieg. Schließlich konnte bei weniger als erwarteter Aufnahme eine um 15 % geringere Wirksamkeit in der Interventionsgruppe mit =0,05 und 1-=0,80 ausgeschlossen werden.

Die Analysen wurden auf Intention-to-treat-Basis durchgeführt. Unterschiede in kontinuierlichen Variablen wurden als absolute Unterschiede mit ihren entsprechenden 95 %-KIs dargestellt. Dichotome Daten wurden mit Chi-Quadrat-Statistiken verglichen. Gleiche Heilungsratenunterschiede in den Anteilen wurden dargestellt, einschließlich 95 %-KIs. Für die Kostenberechnungen wurden die arithmetischen Mittel beider Studiengruppen verglichen. Die Unsicherheit bezüglich der Kostenberechnungen wurde mittels Standard-Bootstrap-Techniken bewertet. 27 Abschließend wurde die Balance zwischen Kosten und Effekten für beide Strategien verglichen und die inkrementellen Kosten pro vermiedenem Therapieversagen nach 28 Tagen berechnet. Die Unsicherheit bezüglich des inkrementellen Kosten-Nutzen-Verhältnisses wurde wiederum mittels Bootstrapping bewertet.