Estudo sobre custos e segurança da conversão precoce do tratamento antibiótico intravenoso para oral em pacientes com pneumonia grave adquirida na comunidade

Desenho do estudo Um ensaio clínico multicêntrico, randomizado e aberto foi realizado em 2 centros médicos universitários e 5 hospitais universitários na Holanda. O estudo foi aprovado pelos comitês de ética médica de todos os hospitais participantes e todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito antes da inscrição.

Após a inclusão no estudo, a alocação do tratamento foi estabelecida por meio de um centro de randomização central independente. A randomização estratificada por centro foi baseada em tabelas geradas por computador. Os pacientes foram randomizados para o grupo de intervenção, onde pacientes clinicamente estáveis ​​mudaram de antibióticos IV para oral no 3º dia de internação para completar um total de 10 dias de tratamento antibiótico, ou para o grupo controle, que recebeu um regime padrão de 7 dias de terapia intravenosa. A estabilidade clínica foi definida como frequência respiratória < 25/min, saturação de O2 > 90% ou pO2 arterial >55mmHg, hemodinamicamente estável, queda de temperatura > 1oC em caso de febre, confusão mental ausente e capacidade de tomar medicação oral 10. As escolhas de antibióticos foram deixadas a critério do consultor assistente e foram baseadas nas diretrizes de tratamento holandesas 20.

Pacientes Pacientes adultos (18 anos ou mais) com PAC grave internados em enfermarias de hospitais gerais foram elegíveis para inclusão no estudo. Pneumonia foi definida como um infiltrado novo ou progressivo na radiografia de tórax mais pelo menos dois dos seguintes critérios: tosse, produção de escarro, temperatura retal > 38oC ou < 36,1oC, achados auscultatórios consistentes com pneumonia, leucocitose (>10.000/mm3, ou bandas >15%), proteína C-reativa > 3 vezes o limite superior do normal, hemocultura positiva ou cultura positiva de líquido pleural. 21 Pneumonia grave foi definida como Fine classe IV ou V ou preenchendo os critérios da ATS para pneumonia grave adquirida na comunidade. 16;22 Pacientes com fibrose cística, história de colonização com bactérias Gram negativas devido a danos estruturais no trato respiratório, mau funcionamento do trato digestivo, expectativa de vida inferior a 1 mês devido a doenças subjacentes, infecções além da pneumonia que necessitam de tratamento com antibióticos , imunossupressão grave (neutropenia (<0,5 x 109 / l) ou contagem de CD4 < 200 / mm3) e necessidade de ventilação mecânica em unidade de terapia intensiva foram excluídos.

Linha de base, acompanhamento e medições dos resultados Os pacientes foram acompanhados por um período máximo de 28 dias. Na admissão, foram realizados exame físico completo, radiografia de tórax e coleta de sangue para gasometria arterial e para análise hematológica e bioquímica. Dados demográficos, terapia intravenosa inicial e dados clínicos foram registrados. Durante o período de acompanhamento, os dados clínicos intra-hospitalares foram registrados. A estabilidade clínica foi avaliada após 3 dias de terapia intravenosa em ambos os grupos de estudo e os critérios de alta (temperatura < 37,8 oC, saturação > 92%, pressão arterial normal, frequência cardíaca < 100/min, frequência respiratória < 25/min, ausência de confusão mental e capacidade de tomar medicação oral) foram avaliados diariamente a partir de então. Se os pacientes receberam alta dentro de 28 dias após a admissão, eles foram solicitados a retornar ao ambulatório 28 dias após a inclusão, onde história, exame físico, análise química do sangue e radiografia de tórax foram feitos e o consumo de cuidados de saúde após a alta foi gravado.

Questionários foram usados ​​para avaliar os efeitos no uso de recursos de saúde fora do hospital (registrados diariamente após a alta). A qualidade de vida foi determinada com o questionário de pesquisa de saúde de forma curta (www.sf-36.org) registrados nos dias 3, 10 e 28 do estudo. Questionários adicionais foram usados ​​para medir os efeitos de uma alta precoce na carga de trabalho dos familiares (questionário no dia 28 do estudo) e os efeitos da via de administração na liberdade de movimento, eventos adversos e adesão (questionário no dia 7 do estudo). As falhas do tratamento foram definidas como morte, deterioração clínica (agravamento clínico de tal forma que o paciente necessitou de ventilação mecânica, readministração de antibióticos intravenosos após mudança para terapia oral, reinternação por reinfecção pulmonar após a alta, aumento da temperatura após melhora inicial) ou hospitalização em dia 28 do estudo. A cura clínica foi definida como alta com boa saúde, sem sinais e sintomas de pneumonia e sem falhas no tratamento durante o período de acompanhamento. 21

Análises microbiológicas Amostras de escarro e amostras de sangue foram coletadas, cultivadas e avaliadas seguindo procedimentos padrão. Microrganismos cultivados em sangue ou escarro foram registrados. Além disso, os testes Binax NOW foram usados ​​para detectar antígeno urinário para Legionella pneumophila e S. pneumoniae. Amostras de sorologia aguda e convalescente foram coletadas e avaliadas para Mycoplasma pneumoniae, L. pneumophila e Chlamydia pneumoniae. Qualquer microrganismo não contaminante cultivado em amostra de sangue ou escarro ou detectado por teste de antígeno urinário foi considerado causa para o episódio de pneumonia. Para Mycoplasma pneumoniae, um aumento de quatro vezes ou mais no título em soros pareados ou um título único maior ou igual a 1:40 foi considerado indicativo de infecção. 23 (aglutinação imunofluorescência, Serodia-MycoII ®, Fujirebio, inc.) Para Legionella pneumophila, um aumento de quatro vezes no título de anticorpos para 1:128 ou superior, ou títulos únicos de 1:256 ou mais foram considerados sugestivos de pneumonia por Legionella.24 Para Chlamydia pneumoniae, detecção de IgM acima dos valores estabelecidos, soroconversão de IgG entre amostras agudas e de convalescença, altas quantidades de IgG em títulos únicos ou uma combinação desses fatores foram consideradas evidências sorológicas de infecção, de acordo com as instruções do fabricante. (ELISA, Savyon Diagnostics Ltd)

Avaliação econômica A perspectiva social foi usada para calcular os custos médicos diretos associados ao tratamento em ambos os grupos de estudo. Os custos foram avaliados em euros de 2002. Os custos por paciente foram calculados multiplicando-se o uso de recursos pelos custos unitários. Foi medido o uso de recursos durante a internação para intervenções diagnósticas e terapêuticas, consultas de médicos ou paramédicos especialistas e uso de antibióticos. O uso de recursos fora do hospital foi avaliado por meio de questionários que registraram contatos com médicos generalistas, especialistas, procedimentos extradiagnósticos, uso de medicamentos, reinternações, cuidados domiciliares e outros custos relacionados à doença. Os custos adicionais associados a testes de diagnóstico específicos foram baseados em tarifas. Os custos de internação hospitalar, procedimentos diagnósticos e consultas especializadas foram calculados usando custos unitários conforme determinado no âmbito das diretrizes holandesas para análises farmacoeconômicas 25. Os custos de readmissões e reinfecções foram avaliados especificamente para a coorte do estudo e incluíram custos para procedimentos extras de diagnóstico, tratamento e hospitalizações. Os custos dos antibióticos prescritos foram estimados usando os preços de custo do formulário holandês de 2002 26

Tamanho da amostra e análise estatística Para demonstrar a equivalência na eficácia dos dois grupos de tratamento, inicialmente, o tamanho da amostra foi definido em 250 pacientes em cada grupo de estudo com base em uma taxa de cura esperada de 85% no grupo IV e aceitação de 75% de cura taxa no grupo de comutação. (=0,05, 2 lados; 1-=0,80). A diferença absoluta na taxa de cura incluindo 95% CI foi calculada. A equivalência era rejeitada se o limite inferior do IC ultrapassasse -10%. Eventualmente, com inscrição menor do que o previsto, uma eficácia 15% menor no grupo de intervenção poderia ser excluída com =0,05 e 1-=0,80.

As análises foram realizadas com base na intenção de tratar. Diferenças em variáveis ​​contínuas foram apresentadas como diferenças absolutas com seus ICs de 95% correspondentes. Os dados dicotômicos foram comparados com a estatística qui-quadrado. Foram apresentadas diferenças semelhantes nas taxas de cura, incluindo IC de 95%. Para cálculos de custo, as médias aritméticas de ambos os grupos de estudo foram comparadas. A incerteza em torno dos cálculos de custo foi avaliada por meio de técnicas de bootstrap padrão. 27 Por fim, o equilíbrio entre custos e efeitos foi comparado para ambas as estratégias e os custos incrementais por falha terapêutica evitada em 28 dias foram calculados. A incerteza em torno da relação custo-efetividade incremental foi novamente avaliada por meio de bootstrap.