Estudio sobre costes y seguridad de la conversión temprana de tratamiento antibiótico intravenoso a oral en pacientes con neumonía grave adquirida en la comunidad

Diseño del estudio Se realizó un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y abierto en 2 centros médicos universitarios y 5 hospitales universitarios en los Países Bajos. El estudio fue aprobado por los comités de ética médica de todos los hospitales participantes y todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito antes de la inscripción.

Después de la inclusión en el ensayo, la asignación al tratamiento se estableció a través de un centro de aleatorización central independiente. La aleatorización estratificada por centro se basó en tablas generadas por computadora. Los pacientes fueron aleatorizados al grupo de intervención, donde los pacientes clínicamente estables cambiaron de antibióticos intravenosos a orales en el tercer día de hospitalización para completar un tratamiento antibiótico total de 10 días, o al grupo de control, que recibió un régimen estándar de 7 días. de la terapia intravenosa. La estabilidad clínica se definió como frecuencia respiratoria < 25/min, saturación de O2 > 90% o pO2 arterial > 55 mmHg, hemodinámicamente estable, descenso de temperatura > 1oC en caso de fiebre, ausencia de confusión mental y capacidad para tomar medicación oral 10. Las elecciones de antibióticos se dejaron a discreción del médico tratante y se basaron en las pautas de tratamiento holandesas 20.

Pacientes Los pacientes adultos (de 18 años o más) con NAC grave admitidos en las salas del hospital general fueron elegibles para su inclusión en el estudio. La neumonía se definió como un infiltrado nuevo o progresivo en una radiografía de tórax más al menos dos de los siguientes criterios: tos, producción de esputo, temperatura rectal > 38oC o < 36,1oC, Hallazgos auscultatorios compatibles con neumonía, leucocitosis (>10.000/mm3, o >15% de bandas), proteína C reactiva > 3 veces el límite superior de la normalidad, hemocultivo positivo o cultivo de líquido pleural positivo. 21 La neumonía grave se definió como clase IV o V de Fine o que cumplía los criterios de la ATS para neumonía grave adquirida en la comunidad. 16;22 Pacientes con fibrosis quística, antecedentes de colonización con bacterias Gram negativas debido a daño estructural en el tracto respiratorio, mal funcionamiento del tracto digestivo, expectativa de vida de menos de 1 mes debido a enfermedades subyacentes, infecciones distintas a la neumonía que requieren tratamiento con antibióticos. Se excluyeron inmunosupresión grave (neutropenia (<0,5 x 109/l) o recuento de CD4 < 200/mm3) y necesidad de ventilación mecánica en unidad de cuidados intensivos.

Mediciones iniciales, de seguimiento y de resultados Los pacientes fueron seguidos durante un máximo de 28 días. Al ingreso se realizó un examen físico completo, radiografía de tórax y toma de muestras de sangre para gasometría arterial y análisis hematológico y bioquímico. Se registraron los datos demográficos, la terapia intravenosa inicial y los datos clínicos. Durante el período de seguimiento se registraron los datos clínicos intrahospitalarios. Se evaluó la estabilidad clínica tras 3 días de terapia intravenosa en ambos grupos de estudio y criterios de alta (temperatura < 37,8 oC, saturación > 92%, tensión arterial normal, frecuencia cardiaca < 100/min, frecuencia respiratoria < 25/min, ausencia de confusión mental y la capacidad para tomar medicación oral) se evaluaron diariamente a partir de entonces. Si los pacientes fueron dados de alta dentro de los 28 días posteriores al ingreso, se les solicitó regresar a la consulta externa 28 días después de la inclusión, donde se tomaron los antecedentes, el examen físico, el análisis de química sanguínea y una radiografía de tórax y el consumo de atención médica después del alta. grabado.

Se utilizaron cuestionarios para evaluar los efectos sobre el uso de recursos de atención de la salud fuera del hospital (registrados diariamente después del alta). La calidad de vida se determinó con el cuestionario de encuesta de salud de formato corto (www.sf-36.org) registrados los días 3, 10 y 28 del estudio. Se utilizaron cuestionarios adicionales para medir los efectos de un alta temprana en la carga de trabajo de los familiares (cuestionario en el día 28 de estudio) y los efectos de la vía de administración en la libertad de movimiento, eventos adversos y cumplimiento (cuestionario en el día 7 de estudio). Los fracasos del tratamiento se definieron como muerte, deterioro clínico (empeoramiento clínico tal que el paciente necesitó ventilación mecánica, readministración de antibióticos intravenosos después de un cambio a terapia oral, reingreso por reinfección pulmonar después del alta, aumento de la temperatura después de la mejoría inicial) u hospitalización en el hospital. día 28 del estudio. La curación clínica se definió como el alta con buena salud, sin signos ni síntomas de neumonía y sin fallas en el tratamiento durante el período de seguimiento. 21

Análisis microbiológicos Se recogieron, cultivaron y evaluaron muestras de esputo y muestras de sangre siguiendo procedimientos estándar. Se registraron los microorganismos cultivados en sangre o esputo. Además, se utilizaron las pruebas Binax NOW para detectar el antígeno urinario de Legionella pneumophila y S. pneumoniae. Se recolectaron y evaluaron muestras serológicas agudas y convalecientes para Mycoplasma pneumoniae, L. pneumophila y Chlamydia pneumoniae. Cualquier microorganismo no contaminante cultivado a partir de una muestra de sangre o esputo o detectado mediante una prueba de antígeno urinario se consideró causa del episodio de neumonía. Para Mycoplasma pneumoniae, un aumento de cuatro veces o más en el título en sueros emparejados o un solo título mayor o igual a 1:40 se consideró indicativo de infección. 23 (Aglutinación inmunofluorescente, Serodia-MycoII®, Fujirebio, inc.) Para Legionella pneumophila, un aumento de cuatro veces en el título de anticuerpos a 1:128 o más, o títulos únicos de 1:256 o más se consideraron sugestivos de neumonía por Legionella.24 Para Chlamydia pneumoniae, la detección de IgM por encima de los valores establecidos, la seroconversión de IgG entre muestras agudas y de convalecencia, altas cantidades de IgG en títulos únicos o una combinación de estos factores se consideraron evidencia serológica de infección, de acuerdo con las instrucciones del fabricante. (ELISA, Savyon Diagnostics Ltd)

Evaluación económica Se utilizó la perspectiva social para calcular los costos médicos directos asociados con el tratamiento en ambos grupos de estudio. Los costes se evaluaron en euros de 2002. Los costos por paciente se calcularon multiplicando el uso de recursos por los costos unitarios. Se midió el uso de recursos durante la estancia hospitalaria para intervenciones diagnósticas y terapéuticas, consultas de especialistas médicos o paramédicos y uso de antibióticos. El uso de recursos fuera del hospital se evaluó mediante cuestionarios que registraron contactos con médicos generales, especialistas, procedimientos extradiagnósticos, uso de medicamentos, reingresos, atención domiciliaria y otros costos relacionados con la enfermedad. Los costos adicionales asociados con pruebas de diagnóstico específicas se basaron en tarifas. Los costes de la estancia hospitalaria, los procedimientos de diagnóstico y las consultas con especialistas se calcularon utilizando los costes unitarios determinados en el ámbito de las directrices holandesas para los análisis farmacoeconómicos 25. Los costos de readmisiones y reinfecciones se evaluaron específicamente para la cohorte del estudio e incluyeron costos por procedimientos de diagnóstico, tratamiento y hospitalizaciones adicionales. Los costos de los antibióticos prescritos se calcularon utilizando los precios de costo del formulario holandés de 2002 26

Tamaño de la muestra y análisis estadístico Para demostrar la equivalencia en la eficacia de los dos grupos de tratamiento, inicialmente, el tamaño de la muestra se fijó en 250 pacientes en cada grupo de estudio en base a una tasa de curación esperada del 85 % en el grupo IV y la aceptación de una curación del 75 %. tarifa en el grupo del interruptor. (=0,05, 2 caras; 1-=0,80). Se calculó la diferencia absoluta en la tasa de curación, incluido el IC del 95%. Se rechazó la equivalencia si el límite inferior del IC excedía -10%. Eventualmente, con una inscripción menor a la anticipada, podría excluirse una efectividad 15% menor en el grupo de intervención con =0.05 y 1-=0.80.

Los análisis se realizaron por intención de tratar. Las diferencias en las variables continuas se presentaron como diferencias absolutas con sus correspondientes IC del 95%. Los datos dicotómicos se compararon con las estadísticas de chi-cuadrado. Se presentaron diferencias similares en la tasa de curación en las proporciones, incluidos los IC del 95%. Para los cálculos de costos, se compararon las medias aritméticas de ambos grupos de estudio. La incertidumbre que rodea a los cálculos de costes se evaluó mediante técnicas estándar de arranque. 27 En última instancia, se comparó el equilibrio entre costos y efectos para ambas estrategias y se calcularon los costos incrementales por falla de la terapia evitada a los 28 días. La incertidumbre en torno a la relación costo-efectividad incremental se evaluó nuevamente mediante bootstrapping.